识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则

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1、 识别和降低研究用新药在首次人体 临床试验中风险的策略指导原则 Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products 2007 年 9 月 欧 盟 EMEA 宣 布 生 效 2010 年 3 月 药审中心组织翻译 辉瑞制药有限公司翻译 药审中心最终核准 目 录 摘要 . 3 1. 序言 . 3 2. 范围 . 4 3. 法律依据 . 4 4. 指导原则的主要内容 . 4 4.1 风险因素 . 5 4.2 质量控制部分

2、 . 6 4.3 非临床部分 . 7 4.3.1 阐明动物模型相关性 . 7 4.3.2 药效学 . 8 4.3.3 药代动力学 . 9 4.3.4 安全药理学 . 9 4.3.5 毒理学 . 9 4.3.6 人体初始剂量的估算 . 9 4.4 临床部分 . 11 4.4.1 总体方面 . 11 4.4.2 研究方案的设计 . 11 4.4.2.1 首次人体临床试验中的受试者选择 . 11 4.4.2.2 给药途径和速率 . 12 4.4.2.3 人体初始剂量的估算 . 12 4.4.2.4 一个剂量组内研究的注意事项 . 12 4.4.2.5 不同剂量组研究的注意事项 . 13 4.4.2.

3、6 剂量递增方案 . 13 4.4.2.7 停药标准和决策 . 13 4.4.2.8 不良事件/反应的监测和通报 . 14 4.4.3 研究者的场地设施与人员 . 14 2识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险 的策略指导原则 执行摘要 本指导原则旨在药物从非临床进入到早期临床研发时为申办者提供帮助。 它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的识别， 对质量控制方面、 非临床和临床试验策略以及首次人体临床试验设计的考虑。 还提供了减轻和控制风险的策略， 包括用于人体的初始剂量、 随后的递增剂量的计算以及临床试验的实施。 1. 序言 由于参与首次人体临床试验的受试者通

4、常不会预期获得任何临床疗效， 因此他们的安全性是至关重要的考虑因素。 为获得新药和实验方法的首次人体临床试验的安全性信息， 在决定其研究策略时，应以科学性为依据，并针对具体产品采取具体问题具体分析的原则。 质量控制本身不应该成为首次人体临床试验的风险来源。 当然， 本指导原则中也提出针对某些特定情况，会在风险评估中进行特殊的考虑。 在首次用于人体临床试验之前进行的非临床试验及其试验方法， 有可能识别出研究用药物潜在的风险影响因素。 由于作用靶点对人体而言更具特异性， 或由于其他原因，因此它预测人体安全性风险的能力可能是有限的。 应当慎重考虑会对健康受试者或患者进行临床试验的决策产生影响的因素以

5、及如何实施这些试验。 注意人体初始剂量的估算、 随后的剂量递增方案和不同个体的给药剂量间隔和风险管理。 在对研究用药物确立合理的早期临床研发计划时， 应该将安全性信息与多种来源的信息进行综合考虑，并在不断获得新信息的过程中反复进行评价。 本指导原则通过列出非临床试验策略和研究用药物首次人体临床试验设计方面的风险影响因素， 进而在药物从非临床进入到早期临床研发时为申办者提供帮助。 各成员国管理当局或 EMEA 可能要求专家对这一话题提出科学方面的建议。 应当结合发布的 EU 指南（见参考文献部分）以及以下所列内容来阅读本指导原则： 3非临床部分： y 用于实施人体试验的药物非临床安全性研究 （I

6、CH M3） ， CPMP/ICH/286/95 y 生物技术药物临床前安全性评价 （ICH S6）CPMP/ICH/302/95 y 药物延迟心室复极化（延长QT间期）潜在作用的非临床评价（ICH S7B）CPMP/ICH/423/02 y 人用药的安全药理学研究（ICH S7A）- CPM P/ICH/539/00 y 毒代动力学：毒理研究中的全身性暴露量的评估（ ICH S3A） - CPMP/ICH/384/95 y 支持微量单剂量给药临床试验所进行的非临床安全性研究意见书（CPMP/SWP/2599/02） 临床部分： y 临床试验管理规范（GCP） CPMP/ICH/135/95

7、y 临床试验的一般考虑 （ICH E6） ，CPMP/ICH/135/95 y EUDRALEX- 第 10卷临床试验。尤其是：第I章：申请和申请表；第I I章：监测与药物警戒 2. 范围 本指导原则适用于除基因和细胞治疗药物以外的所有临床研究用的新化学药品和新生物制品。 包括首次人体给药前需考虑的非临床问题和临床研发早期阶段单剂量给药和剂量递增临床试验的设计和实施。 3. 法律依据 本指导原则适用于符合 2001/20/EC 法规的相关临床试验申请的递交，并应结合修订的 2001/83 法规以及附录 I 一起解读。 （见参考文献） 4. 指导原则的主要内容 对于许多新的研究药物而言， 在进入

8、人体临床前， 非临床的安全药理和毒理研究工作可以为风险的评估提供充分的安全性数据。 然而， 对于一些新药物而言，这一非临床安全性研究工作可能不足以预测人 体和非临床试验中出现的严重不良反应，因此首次人体试验的设计常常需要特殊考虑。 在计划进行首次人体临床试验时， 申办方和研究者应该识别其风险因素， 并按照本指导原则中列出的相应策略来减轻风险。 除了本指导原则中指出的原则以外，需要对一些特殊的人群，如儿科患者进行特殊考虑。 44.1 风险因素 预测研究用药物进行首次人体试验可能出现的严重不良反应， 其中包括对风险因素的识别。担忧可能源于专业领域或对以下内容的不了解： （1）作用方式；（2）靶点的

9、性质；和/或（3）与动物模型的相关性。 申办者对其所申请的所有首次人体临床试验应按照下述标准进行探讨。 这些标准应采取具体问题具体分析的原则进行考虑。 y 作用方式 虽然并非每一个新作用机制一定会增加安全性风险， 但应该关注该作用方式的新颖程度和范围。 如果可能的话， 应包括药物对特异靶点和非靶点作用的性质、强度 （程度、 放大性、 持续时间和可逆性） 和后续作用机制。 试验系统中测得的剂量反应关系的类型和陡度也很重要， 如在合理的剂量范围内可能呈线性， 或非线性（如：具有最大作用的平台，超剂量比例的增加，呈 U 形或铃形） 。 例如，下述作用方式应引起高度关注： 涉及与多信号通路连接的相关靶

10、点 （多效性作用靶点） 的作用方式。例如可产生多种生理作用或免疫系统中常见的靶点。 生物级联效应或细胞因子释放，包 括能导致某一可能无法被生理反馈机制 （如： 免疫系统或凝血系统中） 完全控制的作用的放大效应。CD3 或CD28（高效-）激动剂就是一个典型例子。 当分析与作用方式相关的风险因素时，应关注以下几个方面： 具有相关作用方式的化合物在人体的既往暴露情况。 来自动物模型 （包括转基因， 基因嵌入或敲除动物） 所出现的严重、药理作用介导毒性的潜在风险的证据。 活性物质分子结构的新颖性，例如 工程化结构设计的新类型，如与原型化合物比较与受体相互作用增强的结构变化。 y 靶点的特性 应该对人

11、体作用靶点的情况进行详细讨论。 除作用方式外， 靶点特性本身也可能对人体首次给药的内在风险产生影响。 申办者应该基于已有数据从以下方面进行探讨： 对其结构、组织分布（包括人体免疫系统细胞内和细胞外的表达） 、细胞特异性、 疾病特异性、 表达的调节和水平、 人体靶点 （包括“顺5流效应”）的生物学功能，和在健康受试者和患者的不同人群之间可能存在的个体差异性。 如果可能，描述相关动物种属和人 体靶点的多态性，以及多态性对药物药理作用的影响。 y 动物种属和模型的相关性 申办者应该从靶点、 结构一致性、 分布、 信号转导途径和药理作用性质等方面比较已有动物种属与人体的差别（见 4.3.1） 。 如果

12、认识到采用已有的动物种属/模型或替代 者进行药物全面的药理和毒理作用研究的相关性可疑，就应考虑到这会增加风险。 4.2 质量控制部分 对于所有研究用药物而言， 其涉及理化性质质量控制方面的技术要求是一致的，生物制品还应考虑生物特性（见参考文献） 。质量本身不应成为首次人体临床试验的风险来源。 但是， 在进入首次人体临床试验之前进行风险评估时应考虑这些质量特性。 应关注的主要内容包括： y 剂量和效价的测定 为了确定安全的初始剂量，用于确定药品规格 和/或效价的检测方法应该是相关的、 可靠的并且符合要求。 例如， 当给药剂量是基于生物活性， 而剂量是用任意单位进行表达，检测方法不符合要求和/ 或

13、并不能被验证从而确保其可靠性时， 非临床研究中所用的剂量则无法确定， 这些都可导致安全剂量的确定出现误差。 因此， 从产品开发的早期就确定一个有代表性的标准品来测定其生物活性是非常重要的。 对于生物制品， 缺乏对其功能和生物活性进行的生物测定应证明其合理性。 y 所用材料的质量 非临床研究中所用材料应当可以代表将用于首次人体临床给药的材料。 采用适当质量特性水平的材料是重要的， 即使是在早期研发阶段。 产品的特征包括产品的异质性、 降解特征以及与工艺相关的杂质。 尤其需要注意能够影响药理学活性和/或毒性的杂质。应特别考虑方法是否适 用以及是否合格以便充分判断活性物质和药品的特性。 产品从非临床

14、研究进入首次人体临床试验时， 应充分地保证产品的差异 （假6如可能出现的话） ，不会对产品的临床特性特 别是安全性造成不良影响。而且，在一个产品的早期研发过程中， 生产工艺经常会发生显著的改变。 尤其对于复杂的大分子， 这些改变可能导致活性物质发生常规研究不能检测到的细微变化， 而这些变化可能影响其生物学特性并导致临床后果。 鉴于主要的临床决策是基于非临床研究数据做出的， 因此对这些数据进行验证是非常重要的。 在以下情况下，计划首次用于人体试验的产品需要进行进一步的非临床研究： 当非临床试验用材料的质量特征与临床用材料 有所差别时，且可能由于这些差异导致不良临床后果。 当产品生产工艺不同时，且

15、由于产品特性的局 限性，包括生物学检测不能确保临床前研究用材料可以代表临床研究计划采用的材料。 y 非常小的剂量的可信度 申请者应证明拟定剂型的给药剂量能够按计划的剂量给药。 当药品需要被稀释制备成非常小的剂量时或者提供药品处于非常低的浓度时， 存在精密度降低的风险， 主要是因为在这种情况下药物可能在容器壁或者输液系统上存在吸附。 这就有可能导致初始临床剂量的安全性以及非临床安全性数据被过高估计。因此，必要时应对产品与直接包装材料以及给药系统之间的相容性进行研究。 4.3 非临床部分 4.3.1 阐明动物模型相关性 与人体相比较，动物可能在其生物学反应的质量和数量上存在差异。例如，在与分子靶点

16、的亲和力、 分子靶点的组织分布、 靶点结合的细胞变化、 细胞调节机制、代谢途径或对最初生理学变化的代偿性反应等方面都可能存在差异。 当人体细胞与试验动物种属的细胞在体外试验中表现出作用机制的种属特异性证据时， 试验动物种属的体内反应在预测人体反应方面的价值可能会明显降低。 应该注意的是， 人体与动物细胞体外反应相似并不能确保两者的体内反应就相似。 实际上， 当出现上述种属特异性证据时， 往往意味着对具有高度种属特异性药物进行的动物研究可能： y 不能复制人体的预期药理作用； 7y 导致药代动力学和药效学结果的误解; y 不能确定相关的毒性作用。 动物模型相关性的证据权衡方法应包括决策过程中体内

17、、 离体器官、 体外研究信息进行的综合考虑。 具有高度种属特异性的药物使得人体风险的非临床评估越发困难， 但这并不意味着首次人体试验的风险一定会增加。 动物模型的相关性的阐明可能包括与人体进行以下比较： 靶点表达、分布和主要结构。然而，高度一致 性并不一定意味着其作用也一样； 药效学 y 结合和占领、功能效应，如果相关的话，也包括细胞信号转导。 y 如果适用的话，也涉及动物的其他 功能区域的功能性数据，如：针对单克隆抗体的Fc受体系统。 代谢和其他药代学特点 采用人体和动物组织（如单克隆抗体）进行交叉反应研究。 应详细记录和合理阐述相关动物模型的研究结果。 如果没有相关动物种属存在， 采用同系

18、蛋白或表达人体靶点的相关转基因动物可能是唯一的选择。 当药物与靶点受体的相互作用与预期在人体出现的生理表现相似时， 获得的数据能够提供更多的信息。 采用体外人体细胞系统能够提供更多的相关信息。 在支持性资料中， 应该仔细考虑并全面探讨所用所有动物模型的相关性和局限性。 4.3.2 药效学 药效学研究应该说明作用方式， 并提供靶点的生物学信息。 这些数据可以帮助阐述其药理作用的特点并确定最相关的动物模型。 主要和次要药效学研究应该在动物、 人体体外系统和在动物体内模型上进行。 这些研究应该包括与功能性反应最相关的靶点相互作用，如受体结合、占领、作用及剂量-效应持续时间等。 应通过充足的剂量递增步

19、骤来明确药理作用的剂量/浓度-效应曲线， 以增加在低剂量水平下检测出明显药理作用的可能性 ，并明确活性物质的剂量-效应曲线是呈 U 型还是铃型。 已有报道在生物制品中表现出明显作用或者甚至是反向作8用。由于用于首次人体试验的给药剂量通常比较低，这点就显得非常重要。 虽然药效学和药代动力学试验并不强制要求必须符合 GLP， 但这些试验同样应该具有高质量并符合 GLP 的基本原则。 4.3.3 药代动力学 在进入人体试验前， 应该具有所有安全性研究用动物种属的常规药代动力学和毒代动力学数据（ICH S3、S6、M3） 。 应该测定相关动物模型药效剂量下的暴露情况， 尤其是怀疑药效作用与潜在的安全性

20、问题相关时。 4.3.4 安全药理学 在进入首次人体试验之前，应该具有安全性药理的标准核心组合试验信息。（CHMP/ICH 指南 S7A、S7B、S6、M3） 应按照具体药品具体分析的原则， 在其他器官系统中进行附加研究。 尤其是针对靶向作用于免疫系统的药物， 应该对其潜在的非预期作用进行研究， 如： 采用的体外研究方法，包括人体材料。 4.3.5 毒理学 毒理学试验应该在相关动物种属上进行，并包括毒代动力学研究。 如果识别出风险影响因素（见 4.1） ，则应该根据具体药品的情况考虑增加其他终点。 采用非相关物种进行毒理研究可能增加试验结果被曲解的风险， 因此并不鼓励采用。 采用同系物或转基因

21、模型方法或体外人体细胞系统进行试验可以获得更多的相关信息。 需要注意的是人特异性蛋白质对于动物种属而言很可能具有免疫原性。因此， 动物重复给药研究也许不能预测这些物质在人体中的作用 （如： 存在中和抗体） 。 与人体疾病相似的动物模型可能有助于我们更好地认识药物的药理作用、 药代动力学（如：疾病相关的靶点表达） ，以及患者的给药方案与安全性（如：对加剧疾病进展的副作用进行评估） 。因此，在某些情况下，应采用疾病动物模型替代正常动物模型进行毒性研究。 采用疾病动物模型进行安全性评价时应充分阐明其科学合理性。 4.3.6 人体初始剂量的估算 9人体初始剂量的估算是确保参与首次人体试验受试者的安全性

22、的重要因素。进行剂量选择时应该仔细考虑所有信息，并按 照具体情况具体分析的原则来确定。可以采用不同的估算方法。 通常， 从通过最敏感和最相关的动物种属进行的非临床安全性研究中得到未观察到不良反应的剂量水平（ NOAEL） ，并通过异常因素（见参考文献“其他指南”） 或根据药代动力学参数进行校正而获得这一最重要信息。 根据药物分子特点和临床试验的设计，通过相关的安全性因素对相应剂量进行降低/校正。 按照 4.1 节中所述的方法识别影响研究用药风险的因素， 对于存在风险影响因素的研究用药物， 应该采取附加方法进行剂量估算。 药效学信息可以为剂量的选择提供进一步的指导。建议采用“最低预期生物效应剂量

23、水平”法（MABEL） 。MABEL 是预期在人体产生最低生物效应的剂量水平。 如果采用这种方法， 需要考虑临床试验在人体和动物之间研究用药物作用方式的敏感性的潜在差异， 如： 体外研究所显示的结果。 可以按下述方法在 MABEL 计算的基础上采用安全因子来计算人体初始给药剂量。 MABEL 的计算应该采用所有从药代动力学/药效学 （PK/PD） 资料中获得的如下体外和体内数据： i） 采用源于人体和相关动物种属的靶细 胞的体外靶点结合和受体占领试验； ii） 人体和相关动物种属靶细胞的体外浓度-效应 曲线和相关动物种属的体内剂量/暴露-效应关系。 iii） 相关动物种属在药理作用剂量下的暴露情况。 如果可能的话， 应采用上述数据通过 PK/PD 模拟方法进行综合分析， 以确定MABEL。 为了进一步降低人体出现不良反应的可能性， 可以在 MABEL 的基础上采用安全因子来计算人体初始给药剂量。 此时， 应考虑风险因素的评价标准， 如活性物质的新颖程度、生物效价、作用方式、种属特 异性程度、剂量-效应曲线的类型和 MABEL 计算的不确定性程度。总之，采用安全因子时因阐明其合理性。 当不同的计算方法 （如 NOAEL、 MABEL） 得出不同人体初始给药剂量结果时，建议采用最低值，否则应阐明其合理性。 在某些特殊情况下， 也可以考虑采用其他计算方法， 如对肿瘤患者进行常规10