第11章药物制剂新技术

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1、第十一章 药物制剂新技术,1、掌握固体分散技术，包合技术，微型包囊技术的含义、特点和应用。2、掌握纳米乳、亚纳米乳、纳米囊及纳米球的制备技术3、掌握脂质体的制备技术,概述,药物制剂新技术包合技术既能提高药物的水溶性，又能增加药物稳定性微囊技术，提高药物稳定性，减少复方配伍禁忌，延长药物作用时间固体分散技术 使药物具有高效、速效、长效或肠内作用。 新技术在中药药剂学应用包合技术和微囊化技术 常用于挥发性或油状成分的制备，使其固体化，掩盖不良气味。固体分散体技术 使药物高度分散在载体中，达到不同给药要求。,第一节 固体分散技术,含义（solid dispersion）：是指药物与载体混合制成的高度

2、分散的固体分散物。这种固体分散在固体中的技术称为固体分散技术。特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，作为中间体，制备速效、缓释和肠溶制剂降低毒副作用,固体分散体常用载体,水溶性:PEG类 使药物呈分子状态分散，阻止药物聚集PVP类 较强的抑晶作用，易吸湿而析出药物结晶表面活性剂类 载药大，抑晶。常用伯络沙姆-188，可用于静脉有机酸类 不适于对酸敏感的药物糖类与醇类难溶性：EC、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、脂质类肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类,固体分散技术,类型按分散状态分： 低共熔混合物固态溶液共沉淀物,固体分散体的类型因不同载体材料不同而不同联苯双酯+尿素 简单的低共融混合物联苯双酯+

3、PVP 无定形粉末共沉淀物联苯双酯+PEG6000 分子和微晶分散,固体分散技术,四、 常用的固体分散技术1.熔融法载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体适合熔点低不溶于有机溶剂的载体（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体适合对热不稳定或挥发性药物。载体材料溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的）,PEG、枸橼酸、糖类,PVP、半乳糖、甘露醇,熔融法适于对热稳定的药物和载体如PEG、糖类溶剂法适于对热不稳定的药物和载体如PVP、甘露醇等,3.溶剂-熔融法药物+溶剂 溶解+熔融的载体混合骤冷固化小剂量液体药物，适合熔融法的载体材料均可4

4、.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 药物+载体+溶剂溶解(冷冻)喷雾干燥5.研磨法药物 + 载体 研磨固体分散体6.双螺旋挤压法,速释和缓释原理,1、速效原理 药物的分散状态：(1)分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散胶体、无定型微晶 载体材料对药物溶出的促进作用(1) 载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体PVP、PEG(2) 载体材料保证了药物的高度分散性(3) 载体材料对药物有抑晶性2、 缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放,（五） 固体分散体的物象鉴定1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法；5.核磁共振法,环

5、糊精包合技术,包合技术：将一种分子包嵌于另一分子的分子空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。主分子包合材料客分子药物,溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节,包合物,包合材料,1.环糊精（CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。环状中空圆筒型,两端和外部为亲水性，筒内为疏水性。常见、三型。 -CD最常用。-CD特点：分散好，易吸收；释药慢，副反应低；无蓄积，无毒。,环糊精衍生物水溶性衍生物 甲基、葡萄糖基等 提高难溶性药物的溶解和吸收。疏水性衍生物 乙基适宜水溶性药物包

6、合过程与药物释放形成过程与主分子和客分子的立体结构和二者的极性有机药物要符合下列条之一：原子数5；稠环数5； MW100400；熔点250 溶解度C属零级释放,释药机理,扩散 体液 药物溶解突释效应 药物释放首先是溶解或黏附在囊膜或骨架表面中的少量药物发生短暂的快速释放 然后才是药物溶解成饱和溶液而扩散出来。溶解和消化降解,从囊膜或骨架扩散,渗透,影响药物释放速率的因素微囊与微球的粒径r囊膜或骨架的厚度h载体材料的物理化学性质 明胶EC苯乙烯-马来酐共聚物聚酰胺药物的性质Cs工艺条件与剂型介质的pH介质的离子强度,微型包囊技术,七、微囊的质量评定微囊的囊形与大小光学显微镜、扫描或透射电子显微镜

7、、激光衍射微球的载药量与包封率微囊中药物的释放速度有机溶剂残留量,应提供粒径平均值及其分布数据或图形。此外，可用跨距，越小分布越均匀多分散指数（PDI）通常在0.1-0.5之间，越小越均匀。激光粒度分析仪：“一致性”即指PDI,载药量包封率,聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术,聚合物胶束 由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定胶体溶液纳米乳 粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液，外观透明或半透明，性质稳定。亚微乳 乳滴粒径在1001000nm范围，稳定性介于纳米乳与普通乳之间，外观不透明或乳状。纳米乳与亚纳米乳均称为微乳聚合物胶束 包液体药

8、物 纳米乳或亚微乳 包固体药物 纳米球或亚微球,二、常用的载体材料,聚合物胶束的载体亲水材料 PEG、聚氧乙烯（PEO），PVP疏水段材料 聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等纳米乳和亚纳米乳乳化剂 天然 阿拉伯胶、白蛋白、卵磷脂等 合成 离子型和非离子型助乳化剂 调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴，如正丁醇、乙二醇、乙醇等。,毒性和溶血性,无毒、价廉存在批之间的差异和被微生物污染,三、聚合物胶束的形成机理与制备,和表面活性剂的机理一致，但CMC很低，且疏水核芯更稳定特别适合于包载生物技术药物，如多肽、蛋白、酶和基因。制备方法物理包裹法和化学结合法,CMC较小意味着浓度低时就可以有增溶的作用。但有较低

9、CMC的低分子表面活性剂在稀释时胶束不稳定。,四、纳米乳的形成与制备,纳米乳的形成需大量乳化剂 为油量的20%30%需加入助乳化剂，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，增大乳化剂的溶解度，使界面张力10-2mN/m，甚至成负值，调节乳化剂的HLB值，使符合油的要求。纳米乳处方研究 油、水、乳化剂和助乳化剂 制备 各成分按比例混合即得。,纳米乳的处方研究,可将乳化剂及用量确定，水、油、助乳化剂各占一顶点恒温制作相图较大乳化剂时，毒性也增大因此用几次三元相图可获得较低的乳化剂。,固定oil,水,乳化剂,助乳,确定乳/助,水,乳/助,油,确定水/助,乳,油,水/助,得较低乳化剂,自乳化纳米乳口服

10、后在消化道中与体液形成O/W型纳米乳剂（环孢素）修饰纳米乳PEG修饰，增加亲水性，避免吞噬。延长滞留时间。,五、亚微乳的制备,作为胃肠外给药载体特点：提高稳定性、降低毒性、提高吸收、具有缓释、控释及靶向。亚微乳的制备两步高压乳匀机，过滤即可。影响形成因素：稳定剂： 混合乳化剂常用附加剂：pH和张力、防腐剂和增稠剂、稳定剂制备注射用脂肪亚微乳和挥发性麻醉药亚微乳,膜的强度溶解度,六、质量评价,乳滴粒径及其分布药物的含量稳定性,决定贮存期的基本因素,当前研究的三个领域模拟膜的研究制剂可控释放和载体靶向给药作为基因载体，提高基因的安全性和有效性,脂质体与泡囊制备技术,含义:由磷脂和胆固醇组成，具有类

11、似于生物膜的双分子层的双层结构分为可包封脂溶性和水溶性药物,SUVs LUVs MLV 20-80nm 0.1-1m 1-5m,脂质体的组成和结构磷脂 亲水基团：磷酸基团和含氨的碱基疏水基团：两个较长的烃链胆固醇 疏水性强，嵌于磷脂的双分子膜中间,脂质体的理化性质相变温度 当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧键可从有序排列变为无序排列，从而脂质体由胶晶态变为液晶态，膜的横切面增加，厚度减少、流动性增加等，转变的温度电性 不同基团带不同电性 对包封率、稳定性、靶向 分布均有影响。,脂质体的特点组织相容性与细胞亲和性：本身结构与生物膜类似靶向性：被巨噬细胞吞噬缓释性： 半衰期变长，延长作用时间降低

12、药物毒性：改变体内分布，减少在心、肾脏和其他正常组织中的药物浓度提高药物的稳定性：药物可受脂质体双层膜的保护而提高体内稳定性和口服吸收的效果,脂质体的制备方法,磷脂+胆固醇+脂溶性药物溶于有机溶剂中水溶性药物+磷酸盐缓冲液薄膜分散法逆相蒸发法冷冻干燥法 适于热敏感药物注入法 得单室脂质体超声波分散法 得单室脂质体pH梯度法 调节pH使药物以离子形式被包封前体脂质体法 薄膜分散法后加水即得,包封率高,薄膜分散法,这是最早而至今仍常用的方法。将磷脂+脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压旋转蒸发除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，即得可形成大多层脂质体，其粒径范围约1-5m。,逆

13、相蒸发,磷脂溶于有机溶剂加入待包封药物的水溶液短时超声，直至形成稳定的WO型乳剂，减压蒸发有机溶剂至凝胶形成，后形成水性悬浊液即脂质体混悬液；一般为大单层脂质体。本法可包裹较大体积的水溶液，适合水溶性药物及大分子生物活性物质。,冷冻干燥法,1978年就收载为制备脂质体的专利技术将类脂高度分散在水溶液中。冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。,溶剂注入法,首先将脂质体膜的组成成分溶解于有机溶剂中，然后通过细孔针头注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出现两相，采用震荡、超声等方法使磷脂在水相中形成脂质体。,脂质体的修饰,长循环脂质体免疫脂质体糖基脂质体温度敏感脂质体pH敏感脂质体,

14、脂质体的质量评价,粒径大小与形态 应提供照片 2m以下 扫描电镜和透射电镜包封率=脂质体中的药量/介质中药量+脂质体中的药量渗漏率=渗漏的药量/贮存前包封的药量磷脂的氧化程度氧化指数：氧化后，在230nm有吸收，药典规定氧化指数在0.2以下。有机残留量脂质体制剂,三、泡囊,又称类脂质体，也称囊泡，由非离子表面活性剂组成，类似脂质体封闭的双层结构，但不易泄漏。比脂质体稳定。延长体内时间，粒径小的不易被吞噬优良的组织透过性，具天然靶向性粒径大者也有被动靶向缓释、降低毒性和提高稳定性。,泡囊的形成机理与载体材料,非离子表面活性剂亲水段在分子中所占体积比0.2-0.42时，形成泡囊。在几十纳米到几十微

15、米。可包载大量水溶性药物，两亲性嵌段共聚物（聚合物泡囊 )材料：烷基丙三醇醚类、Span、Tween、Brij和合成的双亲性嵌段共聚物以及胆固醇等。,更稳定,制备方法薄膜分散法逆相蒸发法,缓释、控释与迟释制剂,1、掌握缓释、控释制剂的含义和特点、释药原理及方法。 2、掌握缓释、控释制剂的处方设计和体内外评价方法。3、掌握靶向制剂的含义和分类。4、了解缓释、控释制剂的处方和制备工艺5、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂,缓释、控释与迟释制剂,缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的一类制剂。药物释放主要是一级过程。控释制剂 指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长

16、时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。迟释制剂给药后不立即释放药物的制剂包括肠溶、结肠定位、脉冲制剂,特点,减少给药次数 对半衰期短的或需频繁给药保持稳态浓度，避免峰谷现象 避免中毒减少用药的总剂量,不适的情况一次剂量很大（1g）t1/21有靶向）靶向效率te （1有靶向）峰浓度比Ce （越大靶向性越强）,被动靶向制剂：,利用药物载体将药物导向特定部位的生物惰性载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。乳剂 对淋巴的靶向性，脂质体 主要在肝、脾、肺和骨髓蓄积。作用机制微囊与微球 缓释长效和靶向纳米粒 主要靶向肝、脾和骨髓，亦可靶向细胞内和细胞内靶部位,W/O乳剂是目前将抗癌药运送到淋巴最有

17、效剂型,吸附、脂交换、内吞和融合,主动靶向,经修饰的药物微粒载体系统修饰的脂质体、纳米乳、微球、纳米粒前体药物活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。药物大分子复合物药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。,“导弹”药物,物理化学靶向,1、磁性靶向制剂：磁性微球、磁性纳米囊等2、动脉栓塞靶向制剂：栓塞微球、栓塞复乳等。3、热敏靶向制剂：热敏脂质体、热敏免疫脂质体等。4、pH敏感的靶向制剂：pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统等。,透皮给药制剂,或称经皮给药系统（TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂。透皮给药制剂 经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。,生物技术药物制剂,