药学综合考研之药物化学构效关系总结

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1、 1 药物化学考研 构效关系总结 一 苯二氮卓类药物的构效关系 2 二 ACE 抑制剂的构效关系 2 三 吩噻嗪类药物构效关系 3 四 丁酰苯类药物的构效关系 3 五 氯氮平的构效关系 3 六 吗啡结构改造 4 七 Morphine 类似物的结构特征 4 八 乙酰胆碱结构改造 4 九 胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系 5 十 合成 M 受体拮抗剂的构效关系 5 十一 生物碱类 N 受体拮抗剂的优化 6 十二 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 6 十三 局部麻醉药的结构与作用 7 十四 局部麻醉药的构效关系 7 十五 受体阻滞剂的构效关系 7 十六 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 8 十七

2、吲哚美辛的构效关系 8 十八 芳基丙酸类药物的构效关系 8 十九 塞利西布的构效关系 9 二十 环磷酰胺的构效关系 9 二十一 顺铂的构效关系 10 二十二 青霉素 V 的构效关系 10 二十三 头孢菌素类药物构效关系 10 二十四 喹诺酮类药物构效关系 11 二十五 磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性的关系 11 二十六 唑类药物结构与活性关系 12 二十七 利巴韦林的构效关系 12 二十八 齐多夫定的构效关系 13 二十九 青蒿素的结构与活性关系 13 三十 他莫昔芬的构效关系 13 三十一 孕激素的构效关系 14 三十二 米非司酮的构效关系 14 三十三 糖皮质激素的构效关系 14 三十四 V

3、itamin A 的构效关系 16 三十五 ACEI 的结构特点及构效关系 16 三十六 AII 受体拮抗剂构效关系 17 2 一一一 一 苯二氮卓类药物的构效关系 苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 二二二 二 ACE 抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系 3 三三三 三 吩噻嗪类药物 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 构效关系构效关系构效关系构效关系 四 丁酰苯类药物的构效关系 五 氯氮平 的构效关系 4 六六六 六 吗啡结构改造 吗啡结构改造吗啡结构改造吗啡结构改造 七 Morphine 类似物的结构特征 平坦的芳环

4、碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方 八 乙酰胆碱结构改造 ACh 对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 ACh 为季铵结构 不易透过生物膜 因此生物利用度极低 ACh 化学稳定性较差 在水溶液 胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解 失去活性 5 九 胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系 十 合成 M 受体拮抗剂的构效关系 1 R1 和 R2 部分为较大基团 通过疏水性力或范 德华力与 M 受体结合 阻碍乙酰胆碱与受 体的接近和结合 当 R1 和 R2 为碳环或杂环时 可产生强的拮抗活性 尤其两个环不一样 时活性更好 R1 和 R2 也

5、可以稠合成三元氧蒽环 但环状基团不能过大 如 R1 和 R2 为萘 基时则无活性 2 R3 可以是 H OH CH2OH 或 CONH2 由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时 可通过形成氢键 使与受体结合增强 比 R3 为 H 时抗胆碱活性强 所以大多数 M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH 3 X 是酯键 COO 氨基醇酯类 X 是 O 氨基醚类 将 X 去掉且 R3 为 OH 氨基醇类 将 X 去掉且 R3 为 H R1 为酚苯基 氨基酚类 X 是酰胺或将 X 去掉且 R3 为甲酰胺 氨基酰胺类 4 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 R4 R5 通常以甲基 乙基或异丙基等较小的烷基 为好

6、 N 上取代基也可形成杂环 5 环取代基到氨基氮原子之间的距离 以 n 2 为最好 碳链长度一般在 2 4 个碳原子之间 再延长碳链则活性降低或消失 6 十一 生物碱类 N 受体拮抗剂的优化 目的 保持或强 化活性 降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔 10 12 个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理 加速药物代谢 Hofmann 消除反应消除反应消除反应消除反应 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体 在季铵氮原子的 位上引入吸电子的 酯基 避免了对肝 肾代谢的依赖性 解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷 蓄积中毒问 题 其非去极

7、化型肌松作用强度约为 d Tubocurarine Chloride 的 1 5 倍 起效快 1 2 min 维持时间短 约半小时 不影响心 肝 肾功能 无蓄积性 是比较安全的肌松药 十二 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 7 十三 局部麻醉药的结构与作用 square6 局麻药通常含有如下基本结构 包括三个部分 亲脂性芳香环 中间连接功能 基 亲水性胺基 亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性 亲水性胺基 部分通常为叔胺结构 因其刺激性较轻 既保证药物分子具有一定水溶性以利转运 也提供了与 Na 通道受点部位结合的结构基础 square6 局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上钠离子通道

8、降低神经细胞兴奋性 从而阻断 神 经冲动传导 十四 局部麻醉药的构效关系 十五 受体阻滞剂的构效关系 8 十六 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 十七 吲哚美辛的构效关系 3 位的乙酸基是抗炎活性的必需基团 其酸性强度与抗炎活性成正比 若将羧基改 为其它基团 则抗炎活性消失 2 位甲基取代比芳基取代的活性强 因为甲基的立体作用使 N 芳烷基处于与具有甲 氧基的苯环同侧的优势构象 加强了和受体的结合 5 位的甲氧基可以用烷氧基 二甲胺基 乙酰基 氟等基团取代 取代后得到的化 合物比未取代的化合物及 5 氯取代的化合物活 性强 1 位 N 酰基化比 N 烷基化的抗炎活性强 N 芳酰化的活性较好 N 芳酰

9、基对位取代 基对活性的影响顺序为 Cl F CH3S CH3SO SH CF3 利用插烯原理在羰基和 苯核之间引入乙烯链 得到吲哚拉辛 仍有抗炎活性 十八 芳基丙酸类药物的构效关系 Ar 为一平面结构芳香环或芳杂环 羧基与芳香环 Ar 之间相距一个或一个以上碳原子 在羧基的 位有一个甲基 以限 制羧基的自由旋转 使其保持适合与受体或酶结合的构象 以增强消炎镇痛作用 在芳环 通常是苯环 上可以引入另一个疏水基团 如烷基 芳环 苯环或芳杂环 也可以是环己基 烯丙氧基等 这个疏水基团可以在羧基的对位或间位 如在羧基 的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬 Fenoprofen 酮洛芬 Ketoprofen

10、 噻洛芬 酸 Tiaprofenic acid 舒洛芬 Suprofen 等 活性均有所加强 在芳环 通常是苯环 的对位引入另一疏水基团后 还可在间位引入一个吸电子基 团 如 F Cl 等 可以加强抗炎活性 这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团 9 尤其是苯环 产生扭转 与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态 这有利于与受体 或酶的 结合 如氟比洛芬 Flubiprofen 和吡洛芬 Piroprofen 活性均有所加强 芳丙酸类药物的羧基 位碳原子为手性碳原子 同一化合物的对映异构体之间在生 理活性 毒性 体内分布及代谢等方面均有差异 通常 S 异构体的活性高于 R 异构体 如萘普生 S 异构

11、体的活性是 R 异构体的 35 倍 而布洛芬 S 异构 体的活性比 R 异构体强 28 倍 但目前 仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体 上市 其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床 十九 塞利西布的构效关系 二十 环磷酰胺 的构效关系 1 在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基 抑制肿瘤作用增强 引入吸电子基 抑制肿瘤 作用减弱 2 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如 CH3 OCH3 NH2 OH 等 抑制肿瘤作用 增强 引入吸电子基如 X NO2 C O 等 氯原子活性减弱 不利于碳正离子化 抑 制肿瘤作用减弱甚至无效 3 在芳烷酸氮芥中 侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关 侧链碳原子数为

12、3 时 作用最强 10 二十一 顺铂 的构效关系 二十二 青霉素 V 的构效关系 6 位的侧链酰胺基团制药决定其抗菌谱 在分子中适 当的部位增加立体位阻的基团 降低了钝化酶对结构的适应性 从 而得到耐酶抗生素 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团 可被硫代酸或酰胺取代 但活性降低 当羧基被还原为醇时 失去抗菌活性 青霉烷酸分子中的 3 个手性碳的构型对其活性是至关重要的 但噻唑环上的 2 个甲基不是保持活性的必要基团 二十三 头孢菌素类药物构效关系 11 二十四 喹诺酮类药物构效关系 1 吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基团 变化较小 其中 3 位 COOH 和 4 位 C O 与 D

13、AN 螺旋酶和拓扑异构酶 结合 为抗菌活性不可缺少的部分 3 位的 羧基 被磺酸基 乙酸基 磷酸基 磺酰氨基等酸性替团替代以及 4 位酮羰基被硫酮基 亚氨 基等取代均使抗菌活性减弱 2 B 环可作较大改变 可以是并合的苯环 X CH Y CH 吡啶环 X N Y CH 嘧环 X N Y N 等 3 1 位 N 上若为脂肪烃基取代时 在甲基 乙基 乙烯基 氟乙基 正丙基 羟乙基 中 以乙基或与乙基体积相似的乙烯基 氟乙基抗菌活性最好 若为脂环烃取代时 在 环丙基 环丁基 环戊基 环己基 1 或 2 甲基环丙基中 其抗菌作用最好的取代基为 环丙基 而且其抗菌活性大于乙基衍生物 1 位 N 上可以为

14、 苯基或其它芳香基团取代 若为苯取代时 其抗菌活性与乙基相似 其中 2 4 二氟苯基较佳 对革兰氏阳性菌作 用较强 4 2 位上引入取代基后 其活性减弱或消失 这可能源于 2 位取代基的空间位阻作用干 扰喹诺酮类药物与受体的结合时 对 1 位和 3 位取代基立体构象的要求所致 5 5 位取代基中 以氨基的抗菌作用最佳 其他基团取代时 活性减少 5 位取代 基的存在 从空间张力的角度可干扰 4 位羰基与靶位的结合 取代基体积越大这种扰 越作用越强 所以抗菌活性减弱 但从电性效应的角度考虑 向其母核共轭 键提 供电子的取代基 均使 4 位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高 从而增加与 靶位的结

15、合力 使其抗菌活性增加 因此 5 位取代基对活性的影响为电性和立体因素 的综合表现 6 6 位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为 F Cl CN NH2 H 6 位引入氟原子较 6 位为 H 的类似物的抗菌活性大 30 倍 这归因于 6 位氟代化物是药物与细菌 DNA 回螺 旋酶的亲和力增加 2 17 倍 对细菌细胞壁的穿透性增加 1 70 倍 7 7 位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性 特别为五元或六元杂环取代时 抗菌活 性明显增加 尤其是哌嗪取代基最好 哌嗪等取代基进一步加 强与细菌 DNA 回螺旋酶 的结合能力 但也增加对 GABA 受体的亲和力 因而产生中枢的副作用 8 8 位以氟

16、甲氧基 氯 硝基 氨基取代均可使活性增加 其中以氟取代最佳 取代 或与 1 位单原子以氧烷基成为含氧杂环 可使活性增加但光毒性也增加 若为甲基 甲 氧基取代和乙基取代 光毒性减少 若 1 位与 8 位间成环 产生的光学异构体的活性有 明显的差异 二十五 磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性的关系 对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构 芳氨基的氮原子上一般没有在体内不易被酶分解或还原取代基 必须为游离 的氨基才有效 磺酰胺基的氮 原子上为单取代 大多为吸电子基团取代基 N N 双取代化合 12 物一般丧失活性 苯环若被其它芳环或芳杂环取代 或在苯环上引入其它基团 抑菌活性降低 或丧失 磺胺类药物的酸性离解常数

17、 pKa 与抑菌作用的强度有密切的关系 当 p Ka 值 在 6 5 7 0 时 抑菌作用最强 二十六 唑类药物 结构与活性关系 1 分子中的氮唑环 咪唑或三氮唑 是必须的 咪唑环的 3 位或三氮唑的 4 位氮原子与血 红素铁原子形成配位键 竞争抑制酶的活性 当被其他基团取代时 活性丧失 比较咪 唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于 咪唑类化合物 2 氮唑上的取代基必须与氮杂环的 1 位上的氮原子相连 3 Ar 基团上取代基中苯环的 4 位取代基有一定的体积和电负性 苯环的 2 位有电负性取 代基对抗真菌活性有利 4 R1 R2 上取代基结构类型变化较大 其中活性最好的有

18、两大类 R1 R2 形成取代二 氧戊环结构 成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物 代表性的药物有 Ketoconazole Itracinazole 该类药物的抗真菌活性较强 但由于体内治疗时肝毒性较大 而成为目前临床上首选的 外用药 R1 为醇羟基 代表性药物为 Fluconazole 该类药 物体外无活性 但体内活性 非常强 是治疗深部真菌病的首选药 5 该类化合物的立体化学 氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格 情况是在 3 三唑 基 2 芳基 1 甲基 2 丙醇类化合物中 1R 2R 立体异构与抗真菌活性有关 二十七 利巴韦林 的构效关系 13 二十八 齐多夫定 的构效关系 二十九 青蒿素

19、的结构与活性关系 内过氧化结构的存在对活性是必需的 脱氧青蒿素 双氧桥被还原为单氧 就完全丧 失了抗疟活性 虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必须的 但只有内过氧桥还不能产生 足够的抗 疟活性 Artemisinin 抗疟活性的存在归于内过氧化桥 缩酮 乙缩醛 内酯的结构以及在 1 2 4 三氧杂环己烷的 5 位氧原子的存在 进一步的研究表明 疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要 在其 分子中引入亲水性基团并使其极性增大 则导致抗疟活性减小 在很多 Artemisinin 衍生 物中 都可以看到为保持和增加抗疟活性 一定的亲脂性是非常重要的 10 位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的 可被还原为羟基及进一步烃化 9 位取代基及其立体构型对活性有较大的影响 由于对过氧化 结构存在立体障碍 当甲基由 R 型转为 S 型 则抗疟活性降低 同样原因 将 6 元环变为 7 元环 由于构型 改变 活性也降低 三十 他莫昔芬的构效关系 14 三十一 孕激素的构效关系 三十二 米非司酮的构效关系 三十三 糖皮质激素的构效关系 15 16 三十四 Vitamin A 的构效关系 三十五 ACEI 的结构特点及构效关系 17 三十六 AII 受体拮抗剂构效关系