硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识

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1、 770 虫堡 垒鱼蟹痘盘鲞垫 Q生2旦筮塑鲞筮里翅 塾垫 14丛 墅唑 些 垫 Q 丛 塑 硝酸酯在心血管疾病中规范化 应用的专家共识 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会 有机硝酸酯 orglIllic nitrates 简称 硝酸酯 是现代使用 最为广泛的抗心肌缺血药物 尽管临床应用已长达百余年 但目前仍存在适应证掌握不严格 用药方法不正确 剂型选 择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题 为进一步规 范和指导硝酸酯在临床实践中的应用 中华医学会心血管病 学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织国内专家参考 国外相关资料结合我国临床实践经验的基础上 经反复讨论 共同制定此共识

2、硝酸酯的药理学特性 一 作用机制 硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂 无论内皮细胞功 能和结构是否正常 均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应 硝酸酯进入血管平滑肌细胞后 通过释放一氧化氮 NO 刺 激鸟苷酸环化酶 使环磷酸鸟昔 cGMP 浓度增加 降低细胞 内的ca2 浓度 导致血管平滑肌舒张 硝酸酯的血管舒张 效应呈剂量依赖性 随着剂量递增 依次扩张静脉血管 大中 动脉和阻力小动脉 硝酸酯的主要作用机制 1 降低心肌氧耗量 扩张静 脉血管 减少回心血量 使心脏前负荷和室壁张力下降 扩张 外周阻力小动脉 使动脉血压和心脏后负荷下降 两者均可 降低心肌氧耗量 2 扩张冠状动脉和侧支循环血管 使冠 状动

3、脉血流重新分布 增加缺血区域尤其是心内膜下的血液 供应 在临床常用剂量范围内 不引起微动脉扩张 可避免 冠状动脉窃血 现象的发生 3 降低肺血管床压力和肺 毛细血管锲压 增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出 量 改善心功能 4 抗血小板聚集 抗栓 抗增殖 改善冠 状动脉内皮功能和主动脉顺应性 降低主动脉收缩压等机 制 亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协 同效应 二 硝酸酯的药代动力学特点 目前临床常用的硝酸酯包括 短效的硝酸甘油 nitroglycerin 和长效的硝酸异山梨酯 亦称二硝酸异山梨 酯 isosorbide dinitrate 以及5 单硝酸异山梨酯 isosorb

4、ide 5 mononitrate 等 硝酸甘油主要用于终止缺血发作 而后两者 DOl 10 3760 emL j i IL 0253 3758 2010 09 002 通信作者 蒋立新 Email lixin ji蚰g fwoxfortL org 胡大一 Email chyL hu medmaiL com cn 指南与共识 主要用于预防缺血发生 其药代动力学特点区别显著 I 硝酸甘油 硝酸甘油是硝酸酯的代表药物 易从口腔 黏膜 胃肠道和皮肤吸收 有舌下含片 静脉 口腔喷剂和透 皮贴片等多种剂型 舌下含服吸收迅速完全 生物利用度可 达80 2 3 rain起效 5 min达最大效应 作用持续2

5、0一30 min 半衰期仅为数分钟 若口服给药 肝脏的首过清除效应 明显 生物利用度不足10 硝酸甘油在肝脏被迅速代谢 为两个几乎没有活性的中间产物1 2 二硝酸甘油和1 3 二 硝酸甘油 经肾脏排出 血液透析清除率低 硝酸甘油含片有效期较短 须避光保存于密闭的棕色小 玻璃瓶中 每3个月更换一瓶新药 如舌下黏膜明显干燥需 用水或盐水湿润 否则含化无效 含服时应尽可能取坐位 以免加重低血压反应 对心绞痛发作频繁者 可在用力大便 或劳动前5 10 min预防性含服 硝酸甘油注射液需用5 的葡萄糖注射液或生理盐水 稀释混匀后静脉滴注 不得直接静脉注射 且不能与其他药 物混合 由于普通的聚氯乙烯输液器

6、可大量吸附硝酸甘油 溶液 使药物浓度损失达40 一50 因而应选用玻璃瓶或 其他非吸附型的特殊输液器 否则需明显增大药物剂量 静 脉给药时需避光 静脉滴注硝酸甘油具有起效和清除代谢 迅速的特点 因此剂量易于控制和调整 加之直接进入血液 循环 避免了肝脏首过清除效应等优点 在急性心肌缺血发 作 心力衰竭和肺水肿等治疗中占据莺要地位 但大量或连 续使用可导致耐药 因而需小剂量 间断给药 停药时应逐 渐减量 以免因骤然停药而导致心绞痛反跳等不良后果 药 物过量而导致低血压时 首先减量或停药 同时抬高双下肢 增加静脉回流 必要时可补充血容量和 或 加用a 肾上腺 素受体激动剂等 2 硝酸异山梨酯 硝酸

7、异山梨酯的常用剂型包括口服 平片 缓释片 舌下含片以及静脉制剂等 口服吸收完全 肝 脏的首过清除效应明显 生物利用度为20 一25 平片 15 40 rain起效 作用持续2 6 h 缓释片约60 min起效 作 用可持续12 h 舌下含服生物利用度约60 3 5 min起 效 15 min达最大效应 作用持续l一2 h 硝酸异山梨酯母 药分子的半衰期约l h 活性弱 主要的药理学作用源于肝脏 的活性代谢产物5 单硝酸异山梨酯 半衰期4 5 h 而另一 个代谢产物2 单硝酸异山梨酯几乎无临床作用 代谢产物 经肾脏排出 不能经血液透析清除 其静脉注射 舌下含服 和口服的半衰期分别为20 min

8、l h和4 h 万方数据 生堡 垒堡笠痘筮盔2业Q堡竺旦筮塑鲞箍竺塑鱼也 型型 墅出 里坠竺211Q 型 塑盟垒2 3 5 单硝酸异山梨酯 是较新一代的硝酸酯药物 临床 的合理剂型有口服平片和缓释剂型 在胃肠道吸收完全 无 肝脏首过清除效应 生物利用度接近100 母药无需经肝 脏代谢而直接发挥药理学作用 平片30一60 min起效 作用 持续3 6 h 缓释片60一90 min起效 作用可持续约12 h 半 衰期为4 5 h 在肝脏经脱硝基代谢为无活性产物 主要经 肾脏排出 其次为胆汁排泄 肝病患者无药物蓄积现象 肾 功能受损对本药清除亦无影响 可由血液透析清除 由于5 单硝酸异山梨酯口服制剂

9、无肝脏首过清除效应 而静脉滴注的起效 达峰和达稳态时间亦明显延迟于同等剂 量的口服制剂 弹丸式静脉推注虽可明旺加快起效时间 但 可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积 效应 因此5 单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性 应予以 摒弃 欧美国家亦无该剂型用于临床 12 171 缓释5一单硝酸异山梨酯1次 d给药 可提供10 12 h 的硝酸酯低浓度期 即町避免耐药性的发生 又可预防反跳 性心绞痛 适宜于长期治疗 硝酸酯在心血管疾病中的应用建议 一 冠心病 1 急性冠状动脉综合征 硝酸酯在急性sT段抬高型 非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用原则 和方法近似 对无禁忌证的急性缺

10、血患者应立即舌下含服 硝酸甘油0 3 0 6 rag 每5 min重复1次 总量不超过1 5 nlg 在最初24 48 h内 若患者存在进行性缺血 高血压和 肺水肿可静脉滴注硝酸甘油 非吸附性输液器起始剂量5 10斗g min 普通聚氯乙烯输液器25 tLg min 每3 5 rain 以5 10 t塘Jmln递增剂量 剂量 限一般不超过200 tteJmin 剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否 达到血压效应 若缺血症状或体征无减轻逐渐递增剂量至 如下血压效应 既往血压正常者收缩压不应降至110唧Hg 1 111111 Hg 0 133 kPa 以下 高血压患者 平均动脉压的下 降幅

11、度不应超过25 连续静脉滴注24 h可产生耐药 临 床若需长时间用药 应小剂量间断给药 缺血一旦缓解 即应 逐渐减量 并向非耐药剂型的口服药过渡 在应用硝酸酯抗 缺血治疗的同时 应尽可能加用改善预后的B受体阻滞剂和 或 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 当出现血压下降等 限制上述药物合用的情况时 应首先停用硝酸酯 为B受体 阻滞剂和 或 ACEI的使用提供空间 l 1 在溶栓未成为急性心肌梗死常规治疗前 汇总了2042 例受试者的10个随机临床试验结果显示 硝酸酯可使急性 心肌梗死病死率降低35 而超过70 000例样本量的 GISSI 3和ISIS 4两项大规模临床研究结果显示 在溶栓的 基

12、础上 加用硝酸酯没有进一步显著降低急性心肌梗死的病 死率 但由于这两项研究院前和对照组中硝酸酯使用比率 高达60 0 因此研究结果受到质疑 而样本量超过80 000 例的22个急性心肌梗死的临床试验汇总分析显示 对照组 病死率为7 7 硝酸酯组7 4 因此 在溶栓的基础上加 771 用硝酸酯 可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率 每治疗 1000例患者町减少3 4例死亡 加之其抗缺血 改善心功 能等作用明确 因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治 疗不可或缺的药物之一 l J 硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异型 心绞痛 亦可使约半数的x综合征心绞痛患者的胸痛症状 缓解 2 慢性稳定性

13、心绞痛 慢性稳定性心绞痛缺血急性发作 时应首选硝酸甘油终止发作 而在长期抗缺血治疗时 应选 用B受体阻滞剂 硝酸酯或钙通道阻滞剂 临床实践中 抗 心绞痛治疗常采用联合用药 B受体阻滞剂与硝酸酯联合 可相互取长补短 硝酸酯降低血压和心脏后负荷后 可反射 性增加交感活性 使心肌收缩力增强 心率增快 削弱其降低 心肌耗氧鼍的作用 而B受体阻滞剂可抵消这一不良反应 p受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力 减慢心室率等 可显著 降低心肌做功和耗氧最 但心率减慢 伴随舒张期延长 回心 血量增加 使左心事舒张末期容积和室壁张力增加 部分抵 消了其降低心肌氧耗的作用 硝酸酯扩张静脉血管 使回心 血量减少 可克服8受体

14、阻滞剂的这一不利因素 因此 两 者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效 应 18 3 无症状性心肌缺血 无症状性心肌缺血 silent myocardial ischemia SMI 亦称隐匿性心肌缺血 是指患者 存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状 其广泛存在 于各类冠心病中 研究表明 80 一100 的心肌梗死 不稳 定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血 因此 有典碰心绞 痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分 大部分缺 血事件均是隐匿性的 尤以老年 糖尿病 女性和合并心力衰 竭时多见 大最研究证明 频繁发作的一过性缺血 大部分 为隐匿性 是急性冠状动脉综合征近期和远期不

15、良预后的 一个显著独立预测因素 可使死亡 心肌再梗死和再次血管 重建术的危险增加3 5倍m矧 因而 在临床实践中 尤其 针对高危患者制定诊断和治疗策略时 应重点考虑是否存在 缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗 例如即 使患者已实施 r经皮冠状动脉介入治疗 PcI 等 只要心肌 缺血存在 无论是有症状的 还是隐匿性的 都应使用13受体 阻滞剂 硝酸酯 钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治 疗陋 表1列出了用于抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药 物及剂量 预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标 硝 酸酯是其中的重要组成部分 与改善生活方式 积极控制危 险因素 合并使用抗血小板药 他汀 B受体

16、阻滞剂和ACEI 或血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 等药物 以及在高危患者 中实施血管重建手术等综合措施联合应用 可显著改善冠心 病患者的生活质量和预后 4 在Pcl手术中的应用 在实施冠状动脉造影或PCI 手术过程中 冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的 冠状动脉痉挛 减轻由此导致的心肌缺血 此种方法还可用 万方数据 772 表1 抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量 于鉴别冠状动脉狭窄的性质 冠状动脉内注射硝酸甘油后若 狭窄迅速明显减轻或消失 说明狭窄是由导管尖端刺激等引 起的冠状动脉痉挛所致 若狭窄更加严重 提示其为动脉粥 样硬化病变所致 因为硝酸甘油扩张了正常冠状动脉段后 使原有狭

17、窄显得更加严重 冠状动脉内注射硝酸甘油的常 用剂量为200 g 次 若冠状动脉痉挛持续存在 可以5 200 g IIlin的剂量静脉滴注硝酸甘油H J 二 心力衰竭 1 急性心力衰竭 静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静 脉血管 降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血 是治疗急性心 力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一 尤其适宜于合并高血 压 冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者 常以10 20 鹇 IIIin作为起始剂量 最高可增至200峙 lIlin 亦可静脉 滴注硝酸异山梨酯 起始剂量1 V h 最高剂量10 m h 用药过程中需持续严密监测血压和心率等m J 2 慢性心力衰竭 在B受体阻滞剂 ACEI或A

18、RB及利 尿剂等标准治疗的基础上 对仍有明显充血性症状的慢性收 缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯 以减轻静息或活动时的呼 吸困难症状 改善运动耐量 硝酸酯可显著改善冠心病 合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血 硝酸酯亦可减轻左 心室射血分数正常的心功能不全患者的呼吸困难等症 状 柚 三 高血压危象和围手术期高血压 静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血 压危象的静脉制剂之一 从5 p g min起始 用药过程中持续 严密监测血压 避免使血压急剧过度下降 逐渐递增剂量 上 限一般为100 p曙 min 尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危 象者 静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压 治疗 尤

19、其是实施冠状动脉旁路移植术者mu川 硝酸酯的耐药性 发生机制和预防方法 一 定义 分类和发生机制 硝酸酯的耐药性 tolerance 是指连续使用硝酸酯后血 液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象 可分 为假性耐药 pseudotolerance 真性耐药亦称血管性耐药 vascular tole砌ce 以及交叉性耐药 cr08fl tolerance 三类 假性耐药发生于短期 1 d 连续使用后 可能与交感 肾素 血管紧张素一醛周酮系统等神经激素的反向调节和血管容量 增加有关 血管性耐药最为普遍 发生于长期 3 d以上 连 续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药是指使用 一种硝酸

20、酯后 抑制或削弱其他硝酸酯或NO供体性血管扩 张剂及内源性NO等的作用 后两者发生机制相似 可能与 血管内过氧化物生成过多以及生物活化 转化过程异常等有 关 如巯基耗蝎可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而导 致耐药旧J o 硝酸酯的耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题 任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药 如连续24 h 静脉滴注硝酸甘油 或不撤除透皮贴剂 未以非耐药方式口 服几个剂量的硝酸异山梨酯或5一单硝酸异山梨酯等 早在 1888年这一现象即被报告 随着硝酸酯的广泛应用 这一问 题日益突出 但确切机制目前仍未明确H 硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效 而且可能加剧 内皮功能损害 对预后

21、产生不利影响 因此长期使用硝酸酯 时必须采用非耐药方法一4J 由于担心患者夜间出现心肌缺血发作 在临床实践中有 些医生采用早晨予患者长效的缓释5一单硝酸异山梨酯 傍晚 再加作用时间较短的消心痛等硝酸异山梨酯药物的做法反 而可加剧硝酸酯的耐药性 应予以避免 二 预防耐药性的常用方法 硝酸酯耐药现象呈剂量和时间依赖 以及短时间内易于 恢复等特点 克服耐药性常采用如下偏心给药方法 1 小 剂量 间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯 每天提 供8 12 h的无药期 2 每天使用12 h硝酸甘油透皮贴剂 后及时撤除 3 偏心方法口服硝酸酯 保证8 12 h的无 硝酸酯浓度期 nitrate free

22、interval 或低硝酸酯浓度期 1li叫e low interval 给药方法可参考表2 上述方法疗效 确切 在临床中使用最为广泛 有研究表明 巯基供体类药物 B受体阻滞剂 他汀 ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐 药性有益 同时其又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要 药物 因此提倡合并使用旧川 在无硝酸酯覆盖的时段可加用B受体阻滞剂 钙通道阻 滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应 心绞痛一旦发作可临时 舌下含服硝酸甘油等予以终止 1 硝酸酯的不良反应 1 头痛 是硝酸酯最常见的不良反应 呈剂量和时间 万方数据 生堡 叠迫蟹瘟盘壶垫 Q生 旦筮塑鲞筮 翘堡h也 些生 E堕婴照

23、 垫 Q 丛 照 表2避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法 药物名称 给药方法 硝酸甘油 静脉滴注 连续静滴10一12 h后停药 空出10 12 h的 无药期 透皮贴片 贴敷10 12 h后撤除 空出10一12 h的无药期 硝酸异山梨酯 静脉滴注 连续静滴10一12 h后停药 空出10一12 h的 无药期 口服平片 门服缓释制剂 5 单硝酸异山梨酯 口服平片 口服缓释制剂 每天3次给药 每次间隔5 h或每天4次给药 每次给约间隔4 h 每天2次给药 每次间隔7 8 h 每天2次给药问隔7 8 h 每天1次给药 依赖性 如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率 大 部分患者服药1 2周后头痛可自行消失

24、 阿司匹林亦可使 之有效缓解 头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减 弱或缺失 2 面部潮红 3 心率加快 4 低血压 可伴 随出现头晕 恶心等 5 舌下含服硝酸甘油可引起口臭 6 少见皮疹 7 长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血 症 1州 硝酸酯的禁忌证 1 对硝酸酯过敏 2 急性下壁伴右室心肌梗死 3 收缩压 90 mill Hg的严重低血压 4 肥厚性梗阻型 心肌病 5 重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄 6 心脏压塞或 缩窄性心包 7 限制性心肌病 8 已使用磷酸二酯酶抑 制剂 如西地那非等 9 颅内压增高 J 下列情况亦应慎用 1 循环低灌注状态 2 心室 率110次 rain 3 青光眼 4

25、 肺心病 合并动脉低氧血症 5 重度贫血010 11 综上所述 硝酸酯在心血管疾病中规范应用的主要共识 包括 1 尽管临床使用广泛 但目前国内仍存在适应证掌 握不严格 用药方法不正确 剂型选择不合理以及对耐药性 重视程度不够等问题 需要规范 2 任何剂型的硝酸酯连 续应用24 h后可发生耐药 一旦发生不仅疗效减弱或缺失 而且可能造成内皮功能损害 对预后产生不良影响 因此长 期使用必须采用偏心给药方法 保证提供每天8 12 h的无 硝酸酯或低硝酸浓度期 期间可加用B受体阻滞剂等预防心 绞痛反跳的发生 同一天中不应采用长 短效硝酸酯混合使 用的方法给药 临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作 除外

26、否则非但不能预防心绞痛的发生 还导致硝酸酯耐 药 3 硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物 之一 只要存在明确的缺血客观依据 无论有无临床症状以 及是否实施了PCI等血管蘑建术 都应使用硝酸酯等进行抗 缺血治疗 4 硝酸甘油主要用于控制缺血发作 硝酸异山 梨酯和5一单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生 5 5弹 硝酸异山梨酯rJ服吸收完全 而静脉剂型没有药代动力学优 773 势 无临床应用价值 缓释5一单硝酸异山梨酯的药代动力学 特点决定了 其适宜于长期抗缺 n治疗 专家组成员名单 按姓氏笔画为序 万征 于渡马长生马依彤马爱群方全王建安 叶平 吕树铮安丰双朱文玲严晓伟吴学思 吴宗责张运杨杰

27、孚杨跃进沈卫峰沈璐华 周玉杰林曙光柯元南胡大一赵水平徐标 顾复生高润霖戚文航黄从新黄岚黄峻 黄德嘉傅向华葛均波蒋立新韩雅玲雷寒 霍 勇 参考文献 1 FurIg IlL Chung SJ Bauer JA et a1 Biochemical mechanism of organic nitrate action Am J Cardi01 1992 70 4B一10B 2 Lescalzo J Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates Am J Cardi01 1 992 70 l 8B 22B 3 Diodati J

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42、 25 Gottlieb sO wei出ldt ML Ouymg P et a1 silent i叼hemiap砌ct8 i m撕on and death duriIlg 2 year f龃aw up of山膻table aIIgim J Am C0u Cardiol 1987 lO 756 760 26 BugiardiIIi R BDz互a石A BorgIIi A et 8l Angio口印hic morpholo舒in ungtable彻Igina蚰d it8 relation t0协msie呲 myocardial i解h砌a alld h pital伽胁 眦 Am J Cardiol

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44、 J 1992 13 360 365 29 Gottlieb sO GotIljeb HS Ach皿cs et a1 snent IBchemia帆 Holt盯M帆itoring Pledicts Mortabty in Hi曲 riI瞢k P明d皿臣m五 P出朗协 JAMA 1988 259 1030 1035 30 P唧ela 0 ch蛐dm cN Gattlieb 0s F麒Tu明cy柚d imp0岫雠 of 8li哪m甲ocardial ischemia ident进ed with锄bul姗 elecm啪mio星珥phic m 曲试ng in thc early in h佣pi 删od

45、妇 te myocardial in缸而明 Am J Card 1990 65 267 270 31 Bo眦duce D Be吨tta P Ianduo T et a1 Prevalen 锄d脚硎c 8i咖fic柚ce 0f silent myocardial i haenIia de ected by exerci鸵t档t舡m corninu咖ECG monit商r喂after舵u主e mvocardial in陆ction EIlr HeaIt J 199l 12 186 193 32 I舢唔er A MiIlkawitz J Dori粕P et a1 Pmh叩hysiology锄d脚 d

46、c 8i印ific ce 0f Hoder d酏ected s1 gment depm8ion a缸r myo rdia in缸don J Am CoU C舡diol 1992 20 1313 1317 33 Mickley H NieI即n RJ B蜘d119 J et a1 Pm印 tic si口迈啪ce0f咖8ient瑚眦ardial ischaenlia出er f 璐t acute mvocardial ir衄嘶 ve ye盯f0Uw up咖dy Br Hean J 1995 73 320 326 34 鼬眦ne Mc Ranli嘲JA Gmppi cJ et a1 Pro印 dc 暑

47、iglli6can of silent myocardial i船hemia 硒 a fir8t 帅complicaned研ocaIdial in妇ti蝴 ht J Cardiol 1993 38 41 47 35 steve惜on R Ranjadaya 肌K will in枷P et a1 Asse鹪ment 0f Holt盱sT m砌tori雌for risk sm蚰硼帆in p撕er她wi山卵ute my嘲 fdi且l i幽 cti 岫Iled by th啪1bolysi昌 Br B眦J 1993 70 233 240 36 steven n RN wilkin8仰P M眦ham BG

48、 et a1 Rehtive value cliIIical嘶abl treadmiU s仃e酷t蒯ng 蛆d Holter ST molIitoriIlg fbr p08tinfhr而on risk g岫脚cati强 Am J Caldiol 1994 74 22l 225 37 Gill JB caims jA Roerts船 et a1 脚珊畦c import舳ce 0f myocaTdial i hemia det ted by眦nb山且tory m砌toring eady硒 myoc8rdial iIlI枷on N Engl J Med 19916 334 65 71 38 L她u

49、Ozbek c Verk u et a1 1111傥 哪fou佣 up of州ents witIl Bilent i舶henlia iIl the sIlb们ute ph肫0f myocardial iIlfhrcti如 日fIer tIl 舢d 0ly8i8柚d rly c嘲ry in蚋e以 ht J Cardi0王 1999 7l 167 178 39 Thom鹕Ac Davi船MJ Dilly s et a1 P挑咖tial盯ro巧in the 髑ti砌60n 0f c咖nary arterial眦n i8如m cHnical aIt商 胛lphy wi出耐套弛nce To tlIe s

50、hape 0f the娜rIary arterial lumen 正Ir Heart J 1986 55 129一139 柏 Hunt sA Abrall锄WT clIin MH et a1 2009 fbcu8ed upd如 incorpomted into the ACC JULA 2005 gIlidelin棚五叶tlIe dia印伽i8 BIId m胍a固e眦nt 0f hean硒1ll弛in adIIlt8 a report of the Ameri啪 Couege 0f Cardiology F0毗ndadon Ameri咖 Heart A岛sociati蚰t k f0噼 pl枷c