CDE-立卷审查制度-附件1-原料药立卷审查技术标准

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1、 1 附件一 原料药 立卷审查 技术 标准 S1.综合研究情况与法规要求 S1.1 受理情况 S1.1.1 药品名称 S1.1.2 受理号 S1.1.3 关联申请受理号 S1.1.4 附加申请事项 无 非处方药 减或者免临床研究 其他 S1.1.5 注册类别是否正确 是 否 S1.1.6药品注册申请表 提供 未提供 S1.1.7 生产现场检查申请表 提供 未提供 S1.1.8研制情况申报表 提供 未提供 S1.2 审查情况 S1.2.1 省局审查意见表 提供 未提供 S1.2.2 研制现场核查报告 提供 未提供 发现的问题： S1.2.3 生产现场检查报告 提供 未提供 发现的问题： S1.2

2、.4 省所检验报告 提供 未提 供 检验 结论 符合规定 不 符合规定 S1.3 证明性文件 备注 S1.3.1企业法人营业执照 提供 未提供 S1.3.2药品生产许可证范围是否包含本品 是 否 S1.3.3药物临床试验批件 提供 未提供 不 适用 S1.4 专利情况 药 物在中国的专利及其权属状态的说明，以 及对他人的专利不构成侵权的声明 提供 未提供 S1.5 特殊管理药品 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及放射 性药品研制立项批复文件 提供 未提供 不 适用 （非特药） S1.6 原研药物基本情况 提供 上市国家： 上市 / 国内首次进口时间： 生产企业名称： 未提供 S1.7 药包材

3、证明性文件 S1.7.1 直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料 和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件 S1.7.2 直接接触药品的包装材料和容器执行标准 提供 未提供 提供 未提供 S1.8 立题合理性 是否 属于明确的 立题 不合理情况 是 否 S1.9 临床批件要求的补充研究资料 提供 未提供 不适用 2 S1.10 参比品 （原料药或制剂） S1.10.1 是否与 参比品 进行对比研究 S1.10.2 是否与已进口 的原研产品 /原研本地化产品进 行比较 是 否 是 否 （如有） 不适用 （如无） （积压品种 否 （如有） 新报 品种 否 （如有） ） S1.10.3 采

4、用的参比品为： 国外原研产品 /原研本地化产品 ICH 成员国仿制药 其他 企业产品 标签 /样品照片 提供 未提供 S2.工艺研究 S2.1 是否为粗品精制制备原料药 是 否 S2.2 是否采用游离酸 /碱经一步成盐精制制备原料药 是 否 不适用（原料药为无机化合 物及起始原料为 已批准上市原料药的情况） S2.3 I 类溶剂 的使用是否是必须的 是 否 不适用 S2.4 起始 原料 2.4.1 是否提供了 重要 起始物料的制备工艺 全部提供 部分提 供 /未提供 2.4.2 是否制订了 重要 起始物料的内控标准 全部提供 部分提供 /未提供 S2.5 生产工 艺和过 程控制 2.5.1 是

5、否 提供了中试以上规模的生产工艺，包 括 反应物料的投料 量、 工艺参数 和 收率 2.5.2 是否提供工艺路线的选择依据（实验依据 和 /或文献依据） 2.5.3 是否提供了主要生产设备信息 （ 型号、生 产厂、关键技术参数等） 是 否 是 否 是 否 S2.6 关 键步骤 和中间 体的控 制 2.6.1 是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参 数 2.6.2 是否提供了关键工艺步骤和关键工艺参 数确定依据 2.6.3 是否制定了全部中间体的控制标准 是 否 是 否 全部提供 部分提供 /未提供 S2.7 试制规模 未提供 S2.8 商业批量 未提供 S2.9 工艺验证方案 提供 批量 未提供

6、S2.10无菌原料药 工艺验证报告 提供 批量 未提供 S2.11其他原料药 工艺验证报告 /空白的批生产记录 提供 批量 未提供 S3.特性鉴定 S3.1 是否 与 对照品 进行了 结构确证 对比研究 是 否 S3.2 是否对自制杂质对照品的结构进行了研究 是 否 不适用 S3.3 结构确证样品是否提供纯度 数据 S3.4 精制工艺是否与产品工艺一致 是 否 是 否 未说明 3 S3.5 是否提供元素组成研究信息 是 否 S3.6 是否提供平面结构研究信息 红外 是 否 紫外 是 否 核磁 是 否 质谱 是 否 其他 S3.7 是否对立体构型进行了研究 是 否 不适用 S3.8 是否对晶型进

7、行了研究 是 否 不适用 S3.9 是否对 粒度 进行了研究 是 否 不适用 S3.10 是否对 溶解性 进行了研究 是 否 3.11 是否列明产品中可能含有的杂质及来源 有机杂质 无机杂质 残留溶剂 重金属 是 否 不适用 是 否 是 否 不适用 是 否 不适用 S4.质量研究与质量标准 S4.1 已收载标准情况 中国药典 国家药品标准 进口 药品 注册标准 USP BP EP JP 其他 S4.2 有关 物质 与杂 质谱 分析 S4.2 S4.2.1 工艺来源杂质研究 分析资料 ： 提供 物料 中间体 副产物 其它 未提供 S4.2.2 降解杂质研究 分析资料 ： 提供 正常贮藏条件降解

8、工艺过程降解 强制降解 其它降解 未提供 S4.2.3 与参比品 的杂质谱对比 研究资料 提供 未提供 S4.2.4超鉴定限杂质的定性研究和限度控制 提供 未提供 无超限杂质 S4.2.5 分 析方法研 究与验证 S4.2.5.1 标准中分析方法的来源与筛选、 优化过 程 提供 未提供 S4.2.5.2 与 ICH 成员国药典 /中国药典 同品种标 准方法的对比 提供 未提供 未收载 S4.2.5.3 分析方法学验证 提供 基本全面 缺项较多 未提供 S4.2.5.4 杂质谱对比用分析方法的研究与验证资 料 提供 未提供 S4.2.6 基 因毒性杂 质的研究 与控制 研究并列入 研究未列入 未

9、研究 不适用 4 有关 物质 与杂 质谱 分析 S4.2.7 标 准中杂质 的控制 控制 已知杂质 特定未知杂质 非特定杂质 总杂质 未控制 提供依据 未提供 依据 S4.2.8 杂 质限度 与 已 有 最严 格标准对 比 相当 或 严格 宽松 提供依据 未提供依据 未比较 已 有 最严格标准 可以获得 不可获得 S4.3 内酰胺类 抗 生素聚合物 S4.3.1 是否进行聚合物研 究 是 否 （注射用和青霉素类原料药） S4.3.2 方法学 研究与验证 资料 提供 基本全面 缺项较多 未提供 S4.3.3 是否与原研产品进 行了聚合物含量水平对比 考察 是 含量水平 不高于原研 高于原研 否

10、S4.4 残留溶剂 S4.4.1 溶剂使用情况 : 使用了 I 类溶剂 精制步骤使用 了 II 类溶 剂 其它步骤使用 了 II 类溶 剂 精制使用了有机溶剂 使用了其它无类别溶剂 列入质 量标准的残留溶剂 : 研究并列入 研究未列入 未研究 研究并列入 研究未列入 未研究 研究并列入 研究未列入 未研究 研究并列入 研究未列入 未研究 研究 并列入 研究未列入 未研究 S4.4.2 方法学验证 提供 基本全面 缺项较多 未提供 S4.4.3 残留 溶剂限度确定的依据 提供 未提供 S4.5 金属杂质 S4.5.1 金属使用情况 : 1 类金属 1A ( Pt、 Pd) 1B （ Ir、 Rh

11、、 Ru、 Os） 1C （ Mo、 Ni、 Cr、 V） S4.5.1.1 列 入 质 量 标 准 的金属杂质 研 究 并 列 入 研 究 未 列 入 未研究 S4.5.1.2 所用分析方法 : 重金属检查 电感耦合等离子色谱法 原子吸收光谱法 其它 S4.5.1.3 方法学验证 提供 全面 缺项较多 未提供 S4.5.2 2 类金属 3 类金属 研究并列入 研究未列入 未研究 S4.6 含量测定 S4.6.1 标 准中分析方法的 来源与筛选优化 提供 未提供 S4.6.2 与 ICH 成员国药典 / 中国药典 标准方法的对比 提供 未提供 未收载 5 S4.6.3 分析方法学验证 资 料

12、提供 基本全面 缺项较多 未提供 S4.6.4 与已收载最严格标准的比较 相当 或 严格 宽松 提供依据 未提供依据 未比较 已收载最严格标准 可以获得 不可获得 S4.7 其他关键 质 量属性 S4.7.1 试验项目 S4.7.2 提供了分析方法的来 源与筛选优化过程 S4.7.3 分析方法学验证 S4.7.4与 ICH成员国药典 /中 国药典 标准的对比 提供 未提供 提供 未提供 提供 相当 或 严格 宽松 提供依据 未提供依据 未提供 未 收载 S4.8 质量标准 是否提供与已收载最严格标准的对比 提供 未提供 S4.9 标准物质 S4.9 标准物质 S4.9.1 中检院对照品 国外法

13、定对照品 标签 /样品照片 /说 明 书 提供 未提供 S4.9.2 试剂公司商品： 公司名称 S4.9.2.1 结构确证资料提供 未提供 S4.9.2.2 标定赋值资料 提供 未提供 不适用 S4.9.3自行或委托制备 S4.9.3.1 制备工艺资料提供 未提供 S4.9.3.2 结构确证资料 提供 未提供 S4.9.3.3 标定赋值资 料提供 未提供 不适用 S5.稳定性研究 S5.1 影响因素试验： 批量： 未提供 是否裸样： 是 否 未提供 S5.2 加速试验与长期试验： S5.2.1 是否市售包装： 是 否 未提供 批次： 批 批量： 1. 2. 3. 未提供 批量过小 S5.2.2

14、 加速试验条件： 40 2 /RH 75% 5% 其他 /RH % 是否 提供依据 是 否 稳定性考察时间 ： 6 月 6 月 其他 S5.2.3 中间试验 （ 30 2 /RH65% 5%） ： 提供 稳定性考察时间 ： 6 月 6 月 12 月 其他 不适用 6 S5.2.4 长期试验条件： 25 2 /RH 60 10% 其他 /RH % 是否 提供依据 是 否 稳定性考察 时间 ： 6 月 6 月 9 月 12 月 18 月 24 月 其他 S5.2.5 是否 缺乏重要质量考察指标 是 未考察项目 否 S5.2.6 长期试验 在拟定效期内 考察指标是否出现显 著变化 是 否 S5.2.

15、7 长期试验 是否出现超 鉴定限 杂质 是 进行定性研究 未进行定性研究 否 S5.3 有关物质 相关 图谱 提供 部分提供 未提供 S5.4 含量 测定 相关 图谱 提供 或 部分提供 未提供 不适用 S6.其他 S6.1 研究数据及图谱真实性 无 有 发现 的问题： S6.2 包材依据是否 提供 是 否 审查结论 (标记 涂红色背景的项目为 重大缺陷项 ， 标记 涂 蓝色背景的项目为 较大缺陷项 , 标记 涂黄色背景的项目为一般缺陷 项 ) 存在的问题 : 重大缺陷项 X 项： 1、 2、 较大缺陷项 （加权计算为 2 个一般缺陷项）和 一般缺陷 项共 X 项： 一 、 综合研究情况与法规要求 ： 1、 2、 二 、工艺研究 1、 2、 三、特性鉴定 1、 2、 四 、质量研究与质量标准 1、 2、 五、稳定性研究 1、 2、 六、其他 1、 2、 初 审 （签名） 年 月 日 7 复 审 （签名） 年 月 日 审查组意见 通过 不通过 审 查组成员 签名 年 月 日