第4版WHO骨肿瘤分类解读

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1、652 主堡题堡堂苤鲞垫!生!Q旦箜丝鲞筮!翅!也堕!：坐!笪!Q!：!：丝：盟!：!Q 第4版WHO骨肿瘤分类解读 王朝夫朱雄增 历时十年，WHO在第3版软组织和骨肿瘤分类的基础 上对其进行了更新，于2013年刊出了第4版1 o。与第3 版旧1相比，新的WHO骨肿瘤分类完善了部分原有病种的内 容，如遗传学异常信息和肿瘤的免疫表型特征等，更加明确 了某些骨肿瘤的生物学行为，同时增加12个病种(entities)， 其中包括7个肿瘤、3个瘤样病变和2个伴发骨肿瘤的肿瘤 综合征(tumour syndromes)；将“恶性纤维组织细胞瘤”更名 为“未分化高级别多形性肉瘤”；将“胸壁错构瘤”更名为“

2、软 骨间叶性错构瘤”；将“先天性和遗传性综合征”更名为“肿 瘤综合征”。删去了骨的平滑肌瘤、神经鞘膜瘤、转移性肿瘤 和家族性腺瘤性息肉病。 一、原有病种内容的更新 随着对肿瘤研究的深入，肿瘤的发生机制以及治疗方法 的研究资料越来越多，使得新版WHO肿瘤分类能引用更 多、更新的文献，从而使肿瘤的内容得以更新，例如肿瘤细胞 遗传学异常、免疫表型和预后的更新等。以普通性骨肉瘤为 例，在相关的遗传学改变上，丰富了基因组分析信息、增加了 3q13等位基因突变和缺失、6p12-21扩增、8q扩增和获得、染 色体突变性断裂重组(ehromothripsis)等内容；增加了普通性 骨肉瘤的超微结构特征，如瘤细

3、胞富含扩大的粗面内质网和 显著的高尔基体等；更新了预后，如由于多药化疗的应用，高 级别骨肉瘤的预后已大大改善，70的患者能长期生存等。 在免疫表型上，最值得提及的更新是，MDM2和CDK4 两个标志物在低级别中央性骨肉瘤与骨旁骨肉瘤中表达，而 在其他相似的良性纤维-骨性病变中不表达，这有助于2种 低级别骨肉瘤的诊断和鉴别诊断。 二、骨肿瘤分级的更新 骨肿瘤生物学行为差异很大，组织学分级的目的是预测 其预后。目前尚无被普遍接受的骨的肉瘤(bone sarcoma)分 级系统，软组织肉瘤的法国国家抗癌中心联合会(F6d6ration Nationaledes Lutte Contre le Can

4、cer，FNCLCC)分级系统不适 用于骨肿瘤的分级。与第3版WHO软组织和骨肿瘤分类 中的分级系统相比，新分类明确将骨肿瘤分为良性、局部侵 袭中间型、偶有转移中间型和恶性共4组。 1良性：局部复发能力有限，即使复发也是非破坏性 的，几乎总是能通过完整局部切除或刮除治愈的一组肿瘤。 2中间型(局部侵袭)：呈浸润性、局部破坏性生长，术 DOI：103760cmajissn0529-5807201310002 作者单位：200032上海，复旦大学附属肿瘤医院病理科 通信作者：朱雄增，E-mail：xiongzengzhu126tom 专家论坛 后常局部复发的一组肿瘤。该类肿瘤无明确转移证据，但要

5、求局部切除，切除范围需带肿瘤周围正常组织。该组肿瘤包 括：软骨肉瘤I级(ICD0编码92221)、软骨黏液样纤维瘤 (ICD-0编码924I0)、骨母细胞瘤(ICD一0编码92000)、骨 的促结缔组织增生性纤维瘤(ICD0编码88231)、动脉瘤 性骨囊肿(ICD0编码92600)、朗格汉斯组织细胞增生症 (ICD一0编码：单灶97521，多灶97531)和ErdheimChester 病(ICD0编码97501)。 3中间型(偶有转移)：除了具有局部侵袭能力外，偶尔 会发生转移，转移的危险性2，但基于组织学形态难以预 测的一组肿瘤。该组肿瘤包括：骨巨细胞瘤(ICDO编码 92501)、软骨

6、母细胞瘤(ICD-0编码92301)和骨上皮样血 管瘤(ICD-0编码91250)。 4恶性：除了具有局部破坏性生长和复发能力外，还具 有明显远处转移的能力的一组肿瘤。骨源性肉瘤被明确分 级，详见表1。 表1骨的肉瘤分级 I级 级 级 骨旁骨肉瘤 骨膜骨肉瘤 低级别中央性骨肉瘤软骨肉瘤级 软骨肉瘤I级 脊索瘤 透明细胞软骨肉瘤 尤文肉瘤 软骨肉瘤级 去分化软骨肉瘤 间叶性软骨肉瘤 去分化脊索瘤 恶性骨巨细胞瘤 普通性骨肉瘤 毛细血管扩张性骨肉瘤 小细胞骨肉瘤 继发性骨肉瘤 高级别骨表面骨肉瘤 未分化高级别多形性肉 瘤 三、新增病种简介 1骨软骨黏液瘤(osteochondromyxoma，IC

7、DO编码 921I0)：一种罕见的良性肿瘤，被认为是Camey综合征中 骨的黏液瘤，约1的Carney综合征会发生该肿瘤，可累及 筛骨、鼻甲及胫骨。常在Carney综合征患者经x线检查时 偶然发现，病灶呈良性征象，但可局部侵袭，甚至会突破骨皮 质，侵及软组织。病理检查：病变边缘清楚，但无包膜，灰白、 淡黄、胶样、软骨样及出血性分叶状肿块，侵蚀骨皮质，但多 无穿透性破坏。镜下观察：(1)组织结构：由于肿瘤富于细 胞外基质，瘤细胞稀疏，灶性，可能会出现呈片状分布的富于 万方数据 细胞区，有或无小叶状结构。(2)细胞形态：瘤细胞呈多角 形、星形、圆形或双极状，少数呈梭形。在瘤细胞密集区，瘤 细胞可能

8、相似软骨母细胞或组织细胞，核中等大小，一致，形 态温和，淡染或空泡状，有一个小核仁，分裂象偶见。(3)基 质：有以下几种形态：黏多糖呈透明(transparent)、嗜酸性、嗜 碱性、胶样或软骨样；骨样组织和骨；玻璃样变纤维性结节和 条带。瘤细胞和基质的比例在不同患者间差异较大。预后： 若肿瘤不能被充分切除，可局部复发，已有引起死亡的报道， 但无转移报道。 2甲下外生性骨疣(subungual exostosis，ICDO编码 92130)：一种累及指趾远端的骨软骨瘤样增生，最常累及 拇趾。发病高峰为1030岁，多为男性。影像学上表现为 骨表面外生性梁状骨性病变，宿主骨皮质和髓腔不与病变连 续

9、。病理检查：病变由软骨帽和骨柄构成。镜下观察：由表 及里为梭形细胞、透明软骨、梁状骨，类似骨软骨瘤，但与骨 软骨瘤不同的是软骨帽表面的梭形细胞增生，并与软骨帽移 行；梁状骨之间为疏松排列的梭形细胞，而非红骨髓或黄骨 髓。预后：单纯切除可治愈多数肿瘤，复发罕见。 3奇异性骨旁骨软骨瘤样增生(bizarre parosteal osteochondromatous proliferation，ICDO编码92120)：又称 Nora病，是一种累及骨表面的骨软骨瘤样增生，最常累及手 足近端小骨，约25发生于长骨表面。发病高峰为20 40岁。影像学上表现为骨表面境界清楚的钙化性肿块，宿主 骨皮质和髓腔

10、不与病变连续。病理检查：病变常由厚的、分 叶状的软骨帽和骨柄构成。镜下观察：由3种成分构成：软 骨、骨和梭形细胞，三者排列无序，软骨不仅富于细胞，而且 细胞较大(故名“奇异”)，骨性成分常因钙化而呈紫蓝色 (“蓝骨”)。预后：约50的病例术后复发。 4骨瘤(osteoma，ICD-O编码91800)：由致密骨构成 的良性肿瘤，发生于骨表面者又称为象牙质外生性骨疣 (ivory exostosis)，发生于髓腔者又称为骨岛(bone island)。 可单发，亦可多发。象牙质外生性骨疣多发者可见于 Gardner综合征，骨岛多发者可见于BuschkeOllendofff综合 征。象牙质外生性骨疣

11、主要累及颅面骨，颅外罕见。骨岛主 要累及长骨骨骺及干骺端、盆骨和椎体。影像学上，象牙质 外生性骨疣表现为边界清楚的同质性钙化性肿块，骨岛表现 为小的针状骨性肿块。病理检查：骨瘤多小于2 cm，象牙质 外生性骨疣为境界清楚的骨表面肿块；骨岛为髓内致密性骨 性病灶。镜下观察：骨瘤的主要成分为板层骨，根据其具体 形态，可将其分为致密型、松质型和混合型3个组织学亚型。 在松质区，骨小梁周围有活跃或不活跃的骨母细胞围绕，其 间质富于血管和中等量纤维细胞，偶尔在额一筛区的病变，由 于活跃的成骨和破骨而与骨母细胞瘤相似。预后：呈惰性I晦 床过程，无症状者通常不需要治疗。 5骨的孤立性浆细胞瘤(solitar

12、y plasmacytoma of bone， SPB；ICDO编码97311)：SPB与浆细胞骨髓瘤(PCM)相 比，相同的是两者均为骨髓源性浆细胞克隆性肿瘤性增生， 但不同的是SPB病变以单中心、局部骨皮质破坏为特征。 653 其诊断标准为：(1)血清和(或)尿中无或仅有少量M蛋白； (2)仅有单灶骨质破坏；(3)除了孤立性骨的病变，无终末器 官损害。SPB发病中位年龄55岁，最常累及脊椎骨，其次为 肋骨、颅骨、盆骨和股骨。病理检查：肿瘤的镜下形态和瘤细 胞免疫表型均与PCM相似。预后：大多数SPB最终进展为 PCM，10年生存率为40一50。 6小骨的巨细胞病变(giant cell l

13、esion of the small bones)：又称巨细胞修复性肉芽肿，是一类罕见的纤维性瘤 样病变，伴有出血、含铁血黄素沉积、不规则分布的多核巨细 胞和反应性骨形成。约50发生于30岁之前。病变主要累 及手足骨，掌骨比腕骨和跗骨更常见。影像学上，表现为境 界清楚的干骺端骨干膨胀性溶骨性改变，偶尔延伸至骨骺， 但当骺板软骨未闭合时发生在干骺端骨干的病变不会穿透 骺板软骨累及骨骺。病理检查：典型者病变呈灰褐色或棕 色，有沙砾感，易碎，常见出血。镜下观察：主要由3种成分 构成：纤维母肌纤维母细胞、破骨细胞样巨细胞和反应性 骨。纤维母肌纤维母细胞无异型性，核分裂象易见，但无不 典型核分裂象；破骨

14、细胞样巨细胞核的数量比巨细胞瘤者 少，常分布于出血灶周围；反应性骨小梁周围有骨母细胞围 绕。病变内常伴有出血和含铁血黄素沉积及炎性细胞反应， 偶见泡沫细胞，并可有小动脉瘤性骨囊肿样假囊形成。预 后：1550于刮除术后复发，但经再治疗后可治愈。 7良性脊索细胞瘤(benign notochordal cell tumour， BNCT；ICDO编码93700)：一种显示脊索分化的良性肿瘤， 又称巨大脊索残余(giant notochordal rest，GNR)、脊索性错构 瘤(notochordal hamartoma，NH)或颅内蝶枕脊索瘤 (ecchordosis physaliphora

15、 spheno-occipitalis，EPS)。病理检 查：EPS为位于斜坡的息肉样病变，胶冻样，大小为l一 2 cm；其他BNCT均位于骨内，平均大小为2 mm4 innl， GNR能累及整个椎体。镜下观察：BNCT境界清楚，与脊索 瘤相比，无分叶状结构、纤维条带、细胞外黏液性基质、脉管 系统和坏死(据此可与脊索瘤区别)，瘤细胞无异型性，胞质 呈空泡状，核圆形或卵圆形，居中或偏位，有小核仁，瘤细胞 可相似成熟的脂肪细胞；空泡少的瘤细胞，胞质内可能有玻 璃样变小球；无核分裂象；肿瘤内常有被包绕的骨髓岛。病 变周围有骨硬化现象。BNCT也许毗邻脊索瘤。EPS的形态 与BNCT者相似。免疫表型：

16、与脊索瘤一样，可表达S-100蛋 白、上皮细胞膜抗原(EMA)、AElAE3、CAM52等。预后： 临床呈良陛经过。 8上皮样血管瘤(epithelioid haemangioma，ICD一0编码 91260)：骨的上皮样血管瘤是一类具有内皮细胞表型、上皮 样形态的局部侵袭性血管性肿瘤，又称为组织细胞样血管 瘤、伴嗜酸性粒细胞增多症的血管滤泡性增生、或出血性上 皮样和梭形细胞血管瘤。该类肿瘤与软组织的上皮样血管 瘤的ICD一0编码不同，生物学行为亦不相同，故可认为两者 是不同的肿瘤。该类肿瘤少见，发病年龄跨度大，平均 35岁；40累及长管状骨，18累及下肢远端骨，18累及 扁骨，16累及椎骨，

17、8累及手部小骨；18一25为多发 万方数据 654 生坐痘理堂苤查!生!Q旦筮丝鲞筮!魍堡!也旦堕!塑：Q!笪垫!j：!丛：篁，丛!：!Q 性，并呈区域性分布。影像学上，多为境界清楚、有分隔的溶 骨性病灶，有时受累骨可能呈膨胀性改变，可侵蚀骨皮质，甚 至突破骨皮质至软组织。病理检查：瘤体从几个毫米至 15 em，但大多数7 cm，呈结节状，质软，实性，红褐色。镜 下观察：(1)组织结构：髓腔内分叶状病变，小叶周边可能有 许多衬覆扁平内皮细胞的小动脉样血管，小叶中央富于上皮 样细胞，大部分肿瘤有许多形成完好的血管腔，可有实体状 结构。(2)细胞形态：上皮样瘤细胞呈多边形，胞体大，核圆 形或肾形，

18、有分叶或核裂形成的倾向，染色质均细，偶见核分 裂象(110 HPF)，但无不典型分裂象；胞质丰富，深嗜酸 性，偶见一个或多个内含单个红细胞或红细胞碎片的胞质空 泡；有时瘤细胞突向血管腔而呈“墓碑”状。(3)间质：疏松， 有明显炎性细胞浸润，其中富含嗜酸性粒细胞。部分肿瘤有 灶性出血，并可继发梭形细胞反应，后者内可见含铁血黄素 沉积。偶有破骨细胞样巨细胞反应和反应性新生骨形成。 部分病例可出现坏死。免疫表型：瘤细胞表达内皮细胞标志 物，如CD31、CD34、第八因子相关抗原、D2-40、ETS转录因子 家族成员相关基因(ERG)等，同时可强表达上皮标志物CK 和EMA。预后：具有局部侵袭性，少数

19、病例术后复发，偶有 转移。 9上皮样血管内皮瘤(epithelioid haemangioendothel ioma，ICD0编码91333)：骨的上皮样血管内皮瘤与软组织 者ICD0编码、病理形态、免疫表型、遗传学改变均相同，生 物学行为亦相似，故两者属同一种肿瘤，与第3版软组织分 类中的病变相比，主要变化是细胞遗传学的更新，即补充了 3个分子融合转录变型：WWTRl第3或第4号外显子与 CAMTAl第8或第9号外显子的融合(WWTRlCAMTAl)。 任何骨均可能受累，但5060累及长管状骨，其次为盆 骨、肋骨和脊柱，5064为多灶性。影像学上表现为境 界清楚或不清楚的溶骨性破坏，也可能表

20、现为膨胀性和骨皮 质侵蚀性破坏。 10Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease)：一种组织 细胞增生性疾病，又称为伴有巨大淋巴结病的窦组织细胞增 生症。2一10淋巴结RosaiDorfman病伴有骨累及，骨原 发者罕见。发病年龄为356岁。最常累及长骨干骺端和 颅面骨，大多数为单发，20者有两个或两个以上病灶。影 像学上表现为境界清楚、有分隔的溶骨性破坏，亦可表现为 膨胀性改变，少数病例有骨皮质增厚及骨膜反应。病理检 查：病变大小为17 em，但大多数5 em，境界清楚，灰褐 色，质软或有沙砾感。镜下观察：病变的形态特征与发生于 其他处者相同，即有数量不一、分布

21、不一的特征性组织细胞， 后者有明显的“穿人现象(吞噬现象)”，即胞质内可见淋巴 细胞、浆细胞或中性粒细胞。有时病灶内可有微脓肿形成。 免疫表型：组织细胞表达S-100蛋白、CD68、CDl63，不表达 CDla。 11巨颌症(eherubism)：又称为家族性颌骨纤维结构 不良、家族性颌骨多灶性囊性病，是由于SH3BP2基因胚系 突变引起的一种局限于上、下颌骨的良性、双侧对称性纤维一 骨性肿瘤。受累骨呈膨胀性改变，儿童时期即形成特征性面 容，到了青春期病变稳定。迄今仅见约300例报道。诊断标 准：(1)发病年龄小(一般26岁)；(2)有家族史；(3)x线 特征性表现(双侧上、下颌骨对称性改变)

22、；(4)光镜下为伴 有破骨细胞样巨细胞的纤维骨性病变；(5)有SH3BP2基因 胚系突变。鉴别诊断：由于巨颌症为伴有破骨样巨细胞的纤 维骨性病变，诊断时需与下列疾病鉴别：棕色瘤；巨细胞病 变；多发性巨细胞病变综合征(Noonan综合征)；纤维结构不 良；骨化性纤维瘤；动脉瘤性骨囊肿；神经纤维瘤病，1型 (NFl)；甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征(HPTJT)。 12LiFraumeni综合征(LiFraumeni syndrome，LFS)：典 型的LFS是一种常染色体显性遗传性疾病。临床诊断标准 必须同时满足以下3个条件：(1)先证者(proband)在45岁 之前患肉瘤；(2)一级亲属(

23、父母、兄弟姐妹、子女)在45岁 之前患恶性肿瘤；(3)另一个一级亲属的一方(父系或母 系)，或二级亲属的一方(父系或母系)；E45岁之前患恶性肿 瘤，或任意年龄患肉瘤。约80的LFS由TP53基因胚系突 变引起。该肿瘤综合征相关的肿瘤包括乳腺癌(240一 312)、软组织肉瘤(116178)、脑肿瘤(35 140)、骨肉瘤(126一134)、肾上腺皮质肿瘤 (6599)，尚能发生其他肿瘤：造血系统恶性肿瘤、胃 癌、肠癌、支气管肺泡癌、宫颈癌和卵巢癌。 四、存在的问题 在新分类中软骨肉瘤I级又可称为不典型软骨性肿瘤， 但未明确说明何时采用软骨肉瘤I级术语、何时采用不典型 软骨性肿瘤术语。(笔者注

24、：为了减小患者的心理压力，我们 建议用“不典型软骨性肿瘤”诊断术语取代“软骨肉瘤I 级”)。骨软骨黏液瘤能局部浸润性生长，可局部复发，并有 该病引起的死亡报道，但新分类中将其归人良性肿瘤范畴， 对其生物学行为的界定是否准确，有待于实践的进一步检 验。在新分类中增加了“小骨的巨细胞病变”，但未提及颌 骨类似病变的诊断是用“颌骨巨细胞病变”术语，还是沿用 “颌骨巨细胞修复性肉芽肿”术语。 WHO的肿瘤分类是全球医学界的共同语言，每次新版 内容总是较前版丰富。相信随着医学的发展，以后的WHO 肿瘤分类一定会更加科学，更加完善。 参考文献 1Fletcher CD，Bridge JA，Hogendoorn PC，et a1WHO classiilcation of tumours of soft tissue and boneLyon：IARC Press2013 2Fletcher CD，Unni KK，Mertens FWorld Health Organization classification of tumoursPathology and genetics tumours of soft tissue and boneLyon：IARC Press2002 (收稿日期：2013-04-08) (本文编辑：齐文安) 万方数据