辅助生殖技术并发症诊断及处理共识
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1、-431- 第35卷第7期Vol.35, No.7 2015年7月Jul. 2015 生 殖 与 避 孕 Reproduction 促排卵; 卵巢过度刺激综合征(OHSS); 医源性多胎妊娠; 多部位妊娠 中图分类号: R711.6 文献标识码: A 文章编号: 0253-357X(2015)07-0431-09 通讯作者: 乔杰; E-mail: 作者单位: 广东省妇幼保健院生殖中心(刘风华); 四川大学华 西第二医院(杨业洲); 邵逸夫医院(张松英); 北京大学第三 医院(乔杰); 南京医科大学第一附属医院(刘嘉茵) 1 卵巢过度刺激综合征 卵巢过度刺激综合征(ovarian hypers
2、timulation syndrome, OHSS)是促排卵治疗引起的严重并发症, 以卵巢增大、血管通透性增加、第三体腔积液及 相关的病理生理过程为主要特征, 严重时可危及患者 生命。随着近年辅助生殖技术(ART)的发展, OHSS 病例逐年增多。据文献报道1,2, 体外受精(IVF)诱导 排卵周期轻度OHSS发生率约20%33%, 中度OHSS 发生率约2%6%, 重度OHSS发生率约0.1%0.2%, OHSS死亡病例罕见, 死亡率约为0.10.3。 OHSS病因尚不明确, 其表现形式多样, 给临床预 测、治疗及相关研究带来很多困难。现就OHSS 预防及治疗最新进展进行讨论。 1.1 OH
3、SS的高危因素及预测指标 OHSS预防重于治疗, 采取有效的手段可显著降 低OHSS发生, 因此, 如何预测OHSS发生尤为重要。 目前, 有许多用于预测OHSS的指标3(表1), 但其敏 感性及特异性存在差异, 阈值(cut-off)仍存在争议。 1.2 早发型OHSS的预防 1.2.1 个体化的促排卵方案 通过充分评估患者卵 巢功能、年龄等情况, 设计个体化的促排卵方案, 降 低周期取消率、预防OHSS, 获得更好的临床结局。 个体化促排卵方案包括降低促性腺激素(Gn) 使用剂量: 对于卵巢高反应患者, 起始Gn剂量不超 过150 IU; 采用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗 剂(GnR
4、H-A)方案: 此方案可有效预防OHSS发生, 重度 OHSS的发生率可降低约50%, 显著降低“Coasting” 方法的应用及周期取消率; 与常规长方案相比, 拮抗 剂方案的获卵数、成熟卵数、受精率、卵裂率、 种植率、妊娠率与其相当4; 微刺激方案: 克罗米 芬(CC)或来曲唑(LE)联合尿源性/重组Gn, 可用作卵 巢高反应者的促排卵方案, 以降低OHSS的发生率。 1.2.2 Coasting方法 针对Coasting方法的研究大部 分是回顾性研究, 且病例数较少, 因此其预防OHSS的 有效性仍存在争议。 Coasting方法的最佳时机是当主导卵泡直 径16 mm, 继续应用GnRH
5、激动剂(GnRH-a)或 GnRH-A, 而停用Gn或Gn减量, 直至血清E2水平降 至3 000 ng/L, 给予hCG扳机。一般Coasting方法 doi: 10.7669/j.issn.0253-357X.2015.07.0431 E-mail: randc_ 临床指南 ChaoXing -432- 表1 OHSS的高危因素/预测指标3 高危因素 标准 原发因素(患者本身因素) 高抗苗勒氏管激素(AMH)水平(A级证据) 低龄(A级证据) 既往OHSS病史(B级证据) 多囊样(PCO)卵巢(A级证据) 基础窦卵泡计数(AFC)(A级证据) 低体质量指数(存争议) 过敏体质(自身免疫性疾
6、病)(存争议) 甲状腺功能低下(存争议) 继发因素(卵巢功能相关因素) 中/大卵泡数量多(存争议) 高的或增长迅速的雌二醇(E2)水平及大量卵泡(存争议) 获卵数(存争议) 应用hCG触发排卵或黄体支持(A级证据) 早期妊娠(hCG)(A级证据) 3.36 g/L可独立预测OHSS 33岁可预测OHSS, 2013年ESHRE建议24枚 AFC14枚 结论存在争议 结论尚不确定 促甲状腺激素使卵巢增大 13个直径11 mm的卵泡或11个直径10 mm的卵泡 E25 000 ng/L和/或18个卵泡可预测重度OHSS 获卵数11个, 2013年ESHRE建议20个获卵数 hCG触发排卵或黄体支持
7、与OHSS相关 早期妊娠致内源性hCG升高与晚发型OHSS相关 持续时间不超过4 d, 否则种植率下降。Coasting方 法用于GnRH-A方案可更快地降低血清E2水平, 而不 影响卵母细胞质量、受精率及有效胚胎数。 1.2.3 减少hCG的“扳机”剂量 研究显示5, 使用 3 300 IU的hCG扳机可有效促使卵母细胞成熟, 但 低至2 000 IU则无效。另有文献提示6, 即使降低 hCG“扳机”剂量, 亦无法降低高危患者OHSS发 生率。 1.2.4 GnRH类似物的使用 黄体期使用GnRH-a: 对于OHSS高风险患者给予hCG 5 000 IU扳机后, 使用GnRH-a一周, 同时
8、全部胚胎冷冻, 可预防重 度OHSS的发生7-12。然而此研究非随机试验, 证据级别不高, 因此结论受到质疑。黄体期使 用GnRH-A: 取卵后第3日给予GnRH-A, 同时全部 胚胎冷冻, 可降低OHSS的发生7-12。Lainas研究 表明7,8, 黄体期使用GnRH-A可以缓解早发型严重 OHSS症状, 并可生育健康儿童, 但目前还需大样本 临床研究进一步明确GnRH-A对胎儿的安全性。由 于GnRH-A预防OHSS的作用并不明确, 因此不推 荐GnRH-A用于常规预防OHSS。 1.2.5 GnRH-a代替hCG诱导卵泡成熟和触发排 卵 应用GnRH-A方案, 利用GnRH-a代替hC
9、G诱导 卵泡成熟和触发排卵, 这是用于OHSS高危患者的金 标准方案, 能显著降低早发型OHSS风险13, 目前尚 无其它预防手段优于此法。与hCG 扳机相比, GnRH-a扳机方案的新鲜周期妊娠结局较差, 流产率较 高, 然而, 不影响全部胚胎冷冻, 随后冻融胚胎移植 (FET)周期的妊娠结局, 这可能与GnRH-a对卵巢黄体 及子宫内膜存在不良影响有关。 改善新鲜周期妊娠结局的黄体支持方案有黄 体酮联合应用雌激素: 肌肉注射黄体酮, 同时口服雌 激素4 mg/d, 维持血清E2 水平200 ng/L; 单次添加 hCG: GnRH-a扳机后35 h注射hCG 1 500 IU 1次; 多
10、次添加hCG: 取卵后1 d、4 d、7 d分别注射hCG 500 IU; 补充重组LH(rLH): 取卵日起给予rLH, 隔 日300 IU6次。但有报道指出14, 注射1 500 IU hCG触发排卵后, 仍可能发生严重的早发型OHSS, 因 此需谨慎应用hCG进行黄体挽救。 1.2.6 取消促排卵周期 由于OHSS与hCG有关, 因此, 取消促排卵周期, 避免hCG扳机及内源性hCG 升高是预防OHSS较为有效的方法。然而, 取消周 期会增加患者的经济及心理负担, 不推荐常规使用。 1.2.7 卵母细胞体外成熟(IVM) IVM是另一种可选 择方案, 然而与常规IVF相比, IVM技术存
11、在一定难 度, 活产率较低, 目前尚未广泛应用于临床。 1.2.8 其他药物 多巴胺受体激动剂(dopamine agonist, DA): 如卡麦角林可显著降低IVF/ICSI周期早 发型OHSS的发生率, 而对临床妊娠率、继续妊娠 率、流产率及活产率并无显著影响; 但对于晚发型 OHSS无法有效预防。卡麦角林从hCG扳机日开始 ChaoXing -433- 更为严重。 B 超、血常规、凝血常规、肝肾功能、血 清电解质等检查、检验是必要的。腹水穿刺术可 了解腹水性质。OHSS诊断主要依据促排卵病史, 结 合腹痛、腹胀、体质量增加和尿少等症状, 以及相 应的实验室检查。但应与盆腔感染、盆腹腔出
12、血、 异位妊娠、阑尾炎、卵巢蒂扭转及卵巢黄体破裂 等疾病相鉴别, 同时要警惕OHSS有发生卵巢蒂扭转 或破裂的风险。 一旦确诊OHSS, 详细分级是必要的, 因OHSS 的严重程度决定临床治疗方案。有多种分度标准, 目前仍存在争议, 目前参考Golan43、Navot44、 Risk和Aboulghar45及2004年国际妇女和儿童健康 合作中心分类标准,根据临床表现及实验室指标 将OHSS分为轻度、中度及重度(表3), 严重OHSS 甚至威胁生命。 服用, 理想的使用时间是hCG注射前数小时。卡麦 角林的最佳使用剂量为0.5 mg/d, 持续使用8 d。 也可以选择溴隐亭2.5 mg肛塞,
13、持续使用16 d。DA 联合应用GnRH-A: 有报道认为15, 早发型OHSS患 者在取卵后联合应用DA 7 d + GnRH-A 2 d, 同时全部 胚胎冷冻, OHSS临床症状可迅速消失, 但仍需进一 步确定其疗效。胰岛素增敏剂: 研究认为16, 多 囊卵巢综合征(PCOS)患者应用二甲双胍(melformin) 可有效预防OHSS的发生。取卵时的静脉用药: 白蛋白(albumin)有增加血液渗透性及转移液体的 作用, 因此可用于预防OHSS的发生, 然而需注 意过敏反应、潜在病毒传染风险等。羟乙基淀粉 (hydroxyethyl starch, HES)是胶体血浆扩容剂, 或可 替代白
14、蛋白用于预防OHSS发生。然而HES无白蛋 白的体液转移作用。阿司匹林(aspirin): 在促排卵 周期中, 卵巢刺激开始时使用小剂量的阿司匹林, 可 显著降低重度OHSS的发生, 对临床结局无影响17。 1.3 晚发型OHSS的预防 1.3.1 全部卵子或选择性胚胎冷冻 全部卵子或选 择性胚胎冷冻是预防晚发型OHSS的常规方法, 此 法可避免黄体期继续暴露于hCG, 避免周期取消及 保证累积妊娠率。目前FET周期的临床妊娠率与新 鲜胚胎移植周期相当18。 全部卵子或选择性胚胎冷 冻可降低但无法完全避免早发型OHSS的发生; 与 Coasting方法相比有更高的累积妊娠率。然而, 2014年
15、欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)提出胚胎 冷冻可能增加胚胎表观遗传改变的风险, 建议与患 者充分权衡利弊风险后, 选择胚胎移植策略。 1.3.2 黄体支持方案的选择 与黄体酮相比, 使用 hCG黄体支持增加了发生OHSS的风险。因此, 有 OHSS风险的患者应避免使用hCG进行黄体支持。 图1、表2是2013年ESHRE年会上专家们得 出的OHSS应对策略, 以预防OHSS的发生。 1.4 OHSS的诊断 OHSS最早出现的临床表现是腹胀, 可在hCG注 射24 h后发生, 并在hCG注射后710 d伴随早期妊 娠出现重度OHSS。 OHSS根据发生时间分为早发型及晚发型。早 发型与促排卵
16、相关, 多发生在hCG注射后9 d内。晚 发型与早期妊娠内源性hCG升高及应用外源性hCG 黄体支持有关, 多发生在hCG注射9 d后, 临床症状 图1 OHSS应对策略(2013年ESHRE) 表2 OHSS预防策略的循证医学依据 预防策略 证据 文献 早发型 GnRH-A方案 GnRH-A或GnRH-a方案 合并Coasting方法 黄体期使用GnRH-a或 GnRH-A GnRH-A方案GnRH-a扳机 DA; DA+GnRH-A; 白蛋白; 糖皮质激素 晚发型 冷冻全部胚胎或卵子 GnRH类似物 DA 有效 可能有效 可能有效 最为有效 可能有效 最为有效 证据不足 无效 19-22
17、23-27 7-12 28-33 34-36 37-40 41 42 ChaoXing -434- 能、电解质等, 超声检查卵巢大小, 是否合并腹腔 或胸腔积液。患者出现呼吸困难, B超监测胸腔积 液, 必要时与患者权衡利弊后, 选择胸部X线检查; 怀疑有心包积液者建议超声心动图和心电图检查。 若重度OHSS患者依从性好, 遵医嘱可在门诊 监测及治疗。腹部不适可使用对乙酰氨基酚和/或 阿片类止痛药, 但阿司匹林的使用仍存在争议。必 要时可在门诊行经阴道腹水穿刺术, 以减轻患者症 状。临床医生应密切观察患者病情发展并嘱患者定 期就诊, 同时不断评估患者是否需要住院治疗。 当患者有严重腹水、显著腹
18、痛、呼吸困难时, 腹水穿刺可以明显缓解症状, 同时因腹压降低, 增加 了肾脏血液灌注, 从而改善患者尿量。可在B超引 导下避开重要器官进行穿刺, 并留置腹腔引流导管引 流腹水, 同时预防感染的发生。建议计量每日引流 量, 当每日尿液增加及引流量减少时说明症状好转。 每日引流量50 ml时可拔除引流管。如单次腹腔穿 刺放液, 一般腹腔穿刺液体量不超过3 000 ml。经 阴道后穹窿穿刺腹水可预防中度OHSS发展至重度, 缓解患者症状。当严重胸水、呼吸困难时, 胸水穿 刺可缓解症状。 1.5.2.3 住院患者的处理 住院治疗的指征包括门诊 无法处理的严重症状: 严重腹痛或腹膜炎, 严重恶心 呕吐,
19、 无法进食, 无法依靠口服药缓解严重腹痛、少 尿、肺功能损害、低血压、头晕、严重电解质紊 乱、严重血液浓缩以及社会因素(如患者无法及时去 医院就诊)。对于住院患者, 应严密监测出入量(尿 液需维持30 ml/h)、体质量改变和病情变化, 及时 跟踪实验室检查结果, 进行系统治疗。 首要的治疗措施是纠正低血容量和电解质酸碱 平衡紊乱。静脉注射晶体(生理盐水100150 ml/h) 以增加尿量; 当出现持续的低血容量时, 给予白蛋白 (体积分数25%白蛋白1520 ml/h持续4 h)直至症状 缓解47, 在低血容量未纠正时, 不应使用利尿剂。若 有显著腹痛且排除并发症时, 可使用对乙酰氨基酚或
20、注射阿片类制剂缓解疼痛。早期妊娠可使用止吐剂 缓解恶心、呕吐症状; 伴随高凝状态和/或长期卧床 的OHSS患者, 有发生血栓的风险, 建议每日应用低 分子肝素(如肝素钠500 IU/d)预防血栓发生。出现肾 衰竭、血栓形成、心包积液及急性呼吸窘迫综合征 (ADRS)等危及生命的并发症, 需早期发现, 并多学科 1.5 OHSS的治疗46 1.5.1 OHSS患者的评估 建议对患者进行细致的评 估, 并确定其严重程度。 1.5.2 OHSS患者的治疗 1.5.2.1 患者的管理 当患者接受Gn治疗时, 需详 细评估患者发生OHSS的风险。每个助孕中心需建 立记录OHSS情况的表格, 内容包括:
21、潜在风险、症 状、体征及处理方式。与患者充分沟通, 如出现相 关症状时, 联系临床医生进行相应诊断及处理。 1.5.2.2 门诊患者的处理 轻度OHSS、单纯卵巢 体积增大的中度OHSS, 一般不会发生并发症, 无需 特殊治疗, 根据病情适当对症治疗, 并在门诊监测相 关指标。门诊处理OHSS患者需要医生和患者共 同努力, 为预防血液浓缩, 建议每日液体入量约2 3 L。注意休息(但避免绝对卧床), 进易消化饮食, 避 免剧烈活动或性生活以预防黄体破裂或卵巢蒂扭 转。如有任何病情恶化的表现应及时就诊。建议 患者记录每日体质量和尿量, 避免使用hCG进行黄 体支持。所有门诊患者应由专业医生进行常
22、规检 查, 包括血压、脉搏、体质量、腹围以及必要的 胸部和腹部检查。 确诊为中、重度OHSS的患者, 建议动态监 测以下实验室项目: 凝血功能、血常规、肝肾功 表3 OHSS的分度 OHSS分度 临床表现 实验室指标 轻度 中度 重度 腹胀/腹部不适 轻度恶心/呕吐 腹泻 卵巢增大(12 cm) 腹水的临床表现 张力性腹水; 胸水 低血压/中心静脉压 快速体质量增加(1 kg/24 h) 静脉血栓 红细胞压积(Hct)0.45 白细胞(WBC)数升高 (15 109/L) 红细胞压积(Hct)0.45 WBC数升高 (0.45) WBC15 109/L Cr1.0 g/L K+5 mmol/L
23、 Na+135 mmol/L 肝酶升高 ChaoXing -435- 联合处理。当并发症严重威胁生命时, 应终止妊娠 以缓解疾病的进程。 建议向患者及其家属解释疾病及患者病情: OHSS为自限性疾病; 如发生妊娠, 病程将延 长; 有可能仅需住院数天, 也有可能需住院长达4周; 若不发生严重并发症, OHSS不影响妊娠; 如 果发生严重OHSS及并发症, 必要时需终止妊娠以 挽救患者生命。 总之, OHSS是一种复杂的医源性疾病, 严重时 可危及患者生命。接受ART促排卵治疗的患者可 能有发生OHSS的风险, 临床医生应认真评估患者 的高危因素, 制定个性化促排卵方案, 最大限度地 预防OHS
24、S发生。一旦OHSS发生, 应详细评估患 者病情, 给予适当治疗并防止严重并发症的发生。 2 医源性多胎妊娠 2.1 定义及发生率 单次妊娠胎儿数超过1个称为多胎妊娠, 以双胎 妊娠最为常见, 三胎及以上称为高序多胎(high-order multiples, HOMs)。按照1895年Hellin得出的1/89n-1 自然受孕多胎发生率公式计算, 自然受孕后的双胎妊 娠发生率在1.2%左右。 药物诱导排卵和体外受精-胚胎移植(IVF-ET) 等医疗干预后受孕发生的多胎妊娠称为医源性多 胎妊娠(iatrogenic multiple pregnancies), 医源性多 胎妊娠的发生率显著高于
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