《中心药品GMP认证现场检查工作思路及认证现场检查过程中发现企业常见问题》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中心药品GMP认证现场检查工作思路及认证现场检查过程中发现企业常见问题（82页珍藏版）》请在素问文库上搜索。
1、药品GMP认证现场检查工作思路及常见问题魏 晶2009年9月8日,主要内容,工作思路提高技术审评水平，探索基于风险评估的GMP认证。工作要求 顺利推进工作开展，保证行业稳定；通过此一轮次认证审查，促使企业进一步规范自身生产行为，提高对GMP的认识，提升质量管理水平。,工作思路及工作要求,工作模式,制定个性化的GMP认证现场检查方案注重细节，深入发掘企业真实存在问题 通过加强信息交流与传递（中心与市局、中心与检查员、中心与企业），统一思想，促进工作开展,制定个性化的GMP认证现场检查方案,以品种为主线，推动药品GMP认证现场检查工作向更深入、系统化方向开展 要求认证现场检查组要对中心制定的认证现。
2、场检查方案中提及的重点品种从物料购进到成品检验放行、销售进行全过程的核查;,这种通过物料的追踪和对历史操作记录的追溯，更有利于验证企业质量管理体系的完整性和运行的有效性，更易于发现企业在质量管理体系运行过程中的不足。细化认证现场检查方案，提高工作效率的同时也推动认证现场检查组更真实地反馈企业信息,方案制定过程中重点关注的问题：,1、委托生产和委托检验（1）在方案中提请检查组追溯企业自上次认证以来的委托生产情况，现场检查委托生产批生产记录、检验记录及委托检验报告，确认企业是否按规定进行委托生产的审批，备案，是否存在违规行为;（2）在方案中提请检查组对企业涉及到的委托检验项目（原辅料的红外光谱仪、。
3、原子吸收光谱仪、气相色谱仪电子捕获检测器等；原药材含量测定的委托检验；某些药材的重金属、农残检测）的委托检验报告进行重点核查，确认企业是否存在原辅料未全检投料的情况。,2、实验室布局重点确认企业质检场所中各功能间设置是否合理，微生物限度检测室、阳性对照室、生物效价检测室是否分室进行，人流物流设置是否合理，是否有有效防止污染的措施。,3、厂房与设施重点确认企业厂房布局是否合理，生产设施、设备是否完善，特别是对生产激素类产品、抗肿瘤类产品与普通药品共线生产的药品生产企业进行重点核查，对企业采取的避免交叉污染的防护措施以及所进行相关验证工作综合分析，通过综合的风险评估确定企业是否符合药品生产质量管理。
4、体系要求。,4、物料管理物料管理特别关注以下方面：（1）企业的品种中涉及毒性药材、特殊管理的原料药，核实企业仓储条件、生产管理情况。如果企业有涉及到上述情况的不常年生产的品种，而且没有相应的设施、软件管理，建议企业递交暂停生产的申请，同时报请市局。欲恢复生产时，市局对其硬件设施、软件管理情况进行检查合格后，方可进行生产。,（2）检查原粉入药药材的灭菌情况，是否经过相关的验证。对钴60照射灭菌予以关注。（3）关注药品处方中涉及到的进口药材（如血竭、乳香、没药、弗朗鼠李皮等）供应商资质是否符合GMP要求。（4）关注对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品，企业是否具有相应规定的条件储存（如。
5、：中药浸膏是否有对应的冷库储存；焦亚硫酸钠是否有阴凉库储存）。,5、验证管理特别关注企业的验证工作是否能够真正为企业生产操作和质量管理服务，是否能够为其生产和质量管理活动提供有效的依据。,6、质量管理从企业认证申报品种入手进行细致分析，重点关注企业是否具备对所有认证申请范围内涉及的品种的全项检验能力，是否具备相应的仪器及设施。,7、投诉与药品不良反应监测重点关注企业是否注重收集药品不良反应信息，是否对收集到的信息按照要求上报；对于企业收集到的客户投诉与不良反应信息，是否开展调研活动，对于因偏差引起的以上问题是否采取了相应的纠正与预防措施。做好不良反应监测工作对企业的益处（举例）,各省中心,WH。
6、O,国家中心,个人,经营企业,生产企业,SFDA,医疗机构,我国药品不良反应监测现状,技术审核过程中发现企业常见问题,【案例1】某企业现场检查方案中要求：该企业阳性对照室与效价室共用人流和物流通道，请检查组现场检查中确认该企业的设计是否存在试验操作引起交叉污染的风险。检查组报告：阳性对照和效价检测分室进行，不存在交叉污染的风险。,【案例1】,中心审核：该企业微生物实验室在设计上存在缺陷阳性对照室是用来做菌检用阳性对照菌的接种操作和菌种传代操作的洁净室。抗生素效价检测室是检测抗生素的抑菌能力的检验操作室，操作环境要求半无菌。这二者之间的操作是存在相互抑制作用的，因此人流和物流的共用设计必然会对二。
7、者试验操作产生相互影响检查组没有针对问题给出明确意见。,【案例1】,中心针对此问题，与企业进行进一步沟通，确认企业实际设计布局，同时与省药检所及省内外其他检查员共同探讨，最终判定企业在实验室设计中存在阳性对照和效价检测操作存在相互影响。,【案例1】,处理结果：要求企业对此问题进行整改，整改合格后制作审核件报省局，同时对该组检查组工作给予相应评判并记录。,某生产企业无菌原料药生产车间，精烘包工序生产车间布局未按照万级无菌生产区和万级非无菌生产区进行划分，且直接与药品接触的生产工器具和清洁工具只是经过消毒剂消毒处理而未经灭菌即使用；对于该生产区域内设置的清洗用水池地漏每天用80除菌注射用水清洗水池。
8、并冲洗下水管路2-5min，下水管有反水弯，用除菌注射用水进行液封；企业每天对该区域生产操作间进行环境监测（包含微生物监测），针对以上问题，检查组并未在现场检查报告中进行专述和评估：,【案例2】,检查组报告：该企业生产的品种无菌原料药符合药品GMP认证现场检查评定标准。,【案例2】,【案例2】,中心审核：尽管国家对于无菌产品的生产车间布局中未强制要求划分无菌万级生产区和非无菌万级生产区，但根据无菌产品自身特性，企业应针对生产操作和生产环境是否对无菌产品所产生的影响因素进行分析和评估，并且对于存在较大风险的环节采取有效的控制措施，使产品的质量风险降低到可接受的程度，按照企业现有的生产车间布局和所。
9、采取的控制手段，该企业对于无菌产品的无菌保证方面可能会存在较大风险。,【案例2】,中心召集企业相关人员就以上问题进行沟通，确认企业生产车间的实际布局以及所采取的控制手段是否能够保证产品的无菌生产要求，同时与省内外其他检查员及其他企业专业人员进行研讨，认为该企业应对存在以下管理风险进行改进：1、与产品直接接触的生产工器具和洁具必须经过灭菌后使用，消毒不能有效消除污染菌；2、无菌产品直接暴露的生产区域应相对独立，并最大限度地控制环境的微生物限度，因此为避免生产用工器具、洁具、包装材料的清洗操作所需要的水池、地漏会影响生产环境微生物的影响，建议应与该区域保持相对隔离。,【案例2】,处理结果：企业在未。
10、实施有效地改进措施前，不进行下一步认证相关工作。,【案例3】,某中药口服固体药品生产企业认证现场检查1、检查组现场报告：1.1湿法制粒室中的烘箱辅机房位于一般生产区，房间门面向洁净区开启（0901）；0901：厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局1.2 HVAC系统（TAD0507-TAD0609）验证报告中的性能确认不规范（6001）；6001：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,【案例3】,2、检查组现场检查作业：2.1中药前处理及提取的空调净化系统未进行再验证；2.2甘草、黄芪农残委托检验，08年1。
11、1月26省局委托检验备案，缺少农残委托检验。3、检查组现场检查结论：符合药品GMP认证现场检查评定标准。,【案例3】,中心审核：根据检查提交的现场检查报告及现场检查记录中的描述，中心认为该企业可能存在严重影响产品质量的缺陷项目。与检查组及企业进行进一步沟通，了解企业的实际生产和质量管理情况。,【案例3】,沟通结果：1.1，2.1项缺陷事实属实，且该两项缺陷项目应适用于条款*1501和*5801；*1501：进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。*5801:生产一定周期后，应进行再验证。2.2项内容由于企业否认其生产采用中药材，只使用中药饮片生产，检查组也回想不起。
12、企业是否在生产过程中使用中药材还是中药饮片，因此无法落到缺陷项目中。这使得工作很被动。,【案例3】,处理结果：依据中心审核以及与检查组、企业沟通结果，重新给予该企业现场检查结论：严重缺陷项对应的剂型不符合药品GMP认证现场评定标准。,【案例4】,某原料药生产企业生产A原料，中心在对其技术审评过程中发现该企业生产的A原料由于采用了不同的结晶溶剂，从而有两个晶型，分别为AI型和A型。中心针对此两个晶型的情况查阅了文献资料、与企业沟通并提请检查组有针对性地进行了现场检查。,【案例4】,该企业A原料于1992年经辽宁省卫生厅批准，但企业未提供出相关的注册申报资料。中心经查阅文献，了解到A原料共有4种结。
13、晶型态，其中只有I型和型具有药用活性，目前国内制剂生产企业均采用型，中国药典收载的也为型，中检所提供的对照品仅有型A原料药。,【案例4】,A型原料药仅用于国外市场销售，企业无需向我国药监部门提出认证申请，故中心考虑是否应该将认证范围认定为原料药（AI型），但鉴于该产品的注册审批件和药典中均未提及原料药（AI型），因此无法确定其法定名称，最终核定认证范围：原料药（A）。,【案例4】,同时给企业提出如下建议：（1）该企业A两种晶型注册的年代虽然较久，但企业应想办法查到原研发资料，以证明型A的合法性；（2）企业可以向国家局、国家审评中心咨询如何解决两种晶型的注册合法问题。,【案例4】,此案例提醒企业。
14、，应严格按照产品的注册申报工艺生产，特别是对于原料药和中药制剂，工艺的任何改变都可能会引起产品的重大差异。,【案例5】,某中药制剂生产中使用的血竭未能提供进口药品批件及口岸药检所检验报告；企业A生产某中药制剂，企业处方中规定使用药材“血竭”。现场检查中在审查企业A供应商审计材料时发现：尽管药材购进发票中显示购进药材名称为血竭，但该血竭生产厂家B却只生产龙血竭。同时，现场检查中还发现企业A出具的中药材检验报告中均显示为依据中国药典检验合格的血竭。,【案例5】,经查文献，龙血竭（国产血竭）与血竭（进口血竭）的药理作用以及临床应用有相似性，但其化学成分，药材来源还是有很大区别的。国产血竭早在1974。
15、年就载入了云南省药品标准中；1991年国家批准为一类新药，名为广西血竭；1999年SDA颁布了国家药品标准WS3-082（Z-016）-99（Z），定名为龙血竭。,【案例5】,中心审核后，建议企业可以根据上述历史情况，查找产品研发资料中该品种的处方组成到底是龙血竭还是血竭。如果使用的是龙血竭，应向SDA提出补充申请，变更或更正处方组成；如果使用的是血竭，应严格按照审批的处方进行生产，严把供应商审计关。 另，企业在实际操作过程中，购买的票据显示是龙血竭，而企业却依照血竭的质量标准出具了检验报告，提示市局在日常监管过程中注重对企业检验方面日常监管。,【案例6】,某企业采购的药材丹参数批，未进行重金。
16、属及有害元素的委托检验的情况。针对以上问题，该企业的认证现场检查结果为：涉及使用丹参药材的品种所对应的剂型均判定为不符合药品GMP评定标准。,【案例6】,同时针对出现的问题提出如下整改建议：1、企业是否还有丹参药材留样，如果有，应尽快送检，检验重金属及有害元素项目是否合格； 2、企业若没有留样，应从供应商审计角度出发，立即从原供应商处购买至少三批丹参药材（最好是与制剂所使用药材为同一产地及采摘期的丹参）送检，考察重金属及有害元素项目是否合格；3、企业应依据检验结果，对涉及到使用未经全检的丹参药材的制剂品种进行统计、追踪、评估风险；必要时应及时召回相关批次的产品。,小结,中心目前工作过程中不仅加。
17、强对企业认证申报资料的技术审核，同时加强对检查组提交的认证现场检查报告和检查记录的审核，对于存在疑问及认证现场检查结论不合理的报告，中心将通过向企业及检查组进一步沟通后，向省局提交合理的审批建议。通过综合分析，对企业存在的缺陷提出合理化建议，同时也将相应问题提交行政监管部门进行重点监控。以上也体现了中心的技术服务宗旨：服务于省局监管，服务于行业发展,企业应重点关注的风险,企业直接购买无批准文号的中药提取物入药，未按照原工艺要求进行中药前处理及提取委托生产，存在质量风险。激素类品种、抗肿瘤类品种与普通品种共线生产，存在交叉污染风险。委托生产和委托检验管理不完善，对产品质量构成风险隐患,外购中药提。
18、取物风险分析,因药品生产企业无法确保外购的中药提取物的提取工艺与品种质量标准中规定的中药提取物提取工艺的一致性，仅以中药提取物质量标准权衡中药提取物质量的方法具有片面性，并不能确保中药提取物质量。 通常生产无药品批准文号中药提取物的生产企业非药品生产企业，缺乏可控的质量管理行为，并且中药提取物的生产环境无法得到有效保证，易造成不同批次中药提取物质量差异较大。中药提取物供应商发生变更时，目前法规中未明确相关的验证程序，无标准可遵循，导致变更的随意性。,不同类别产品共线生产风险分析,激素类品种、抗肿瘤类品种与普通品种共线生产，存在交叉污染风险。空调净化系统未做区分，共用一套空调净化系统，极易造成交。
19、叉污染。 共用生产设备时未针对毒性较大的抗肿瘤类品种进行清洁验证，使用常规清洁方法，无法避免对其他产品产生污染。洁净工作服共用，未做区分。洁净工作服清洗未做区分。工器具使用清洗未做区分。,关于委托检验和委托生产,在最近组织的认证现场检查过程中发现企业在委托检验和委托生产方面存在以下问题：委托生产批件和委托检验备案件均是近期办理的；企业委托没有检验资质的单位进行委托检验；目前某些企业确实存在委托生产和委托检验未严格按照生产监督管理办法要求备案、审批，以及对于物料不全检即使用和中间产品来源不清的问题。,委托生产风险分析（一）,因生产条件、生产技术水平和质量管理状况发生变更而带来的产品质量风险 企业。
20、在开展委托生产时，由于受托方与委托方在生产条件、人员技术水平及产品质量管理状况等方面存在差异，若委托方未依据这些差异开展相应的变更研究，则必然会对产品质量带来一定风险。,委托生产风险分析（一）,引起此方面风险因素主要包含以下方面：1、委托方与受托方因设施设备选型、工作原理、生产能力等差异而带来产品批量、甚至是生产工艺的改变，委托方未对这些改变开展相应的变更研究，而仅以中间产品、成品质量标准做为衡量产品质量的唯一依据，从而忽略了产品生产过程中的潜在风险因素；,委托生产风险分析（一）,2、由于生产工艺变更或检验仪器变更，受托方原检验方法的适用性将受到一定的挑战，受托方未开展包括微生物限度试验、鉴别。
21、试验、杂质定量检查或限度检查、制剂中有效成分含量测定、溶出度、释放度等内容的验证和检验方法学比对，同时也未对受托方检验人员的检验能力进行考核以及开展相应的培训工作，从而对产品质量控制带来风险。,委托生产风险分析（一）,3、委托方未根据受托方生产线生产品种情况，重新开展生产设施、设备的清洁验证，并制订相应的清洁验证规程，从而对委托生产产品以及受托方共线生产产品带来交叉污染的风险。,委托生产风险分析（二）,委托方未向受托方提供委托生产药品的技术和质量指导文件，同时也未对生产全过程进行有效指导和监督 在近期组织的认证现场检查过程中，发现委托方提供给受托方的工艺规程均过于简单，并且也无生产工艺关键控制。
22、点的要求，在这种前提下生产出的产品质量的均一性和稳定性将很难得到保证。,委托生产风险分析（二）,检查中还发现个别企业甚至未经任何验证工作，就向受托方提供与原批准工艺或质量标准不一致的生产工艺，这种情况下生产出来的产品即使经检验符合了产品质量标准，但很难保证产品会符合注册要求（特别是中药制剂），产品在临床应用过程中的安全性和有效性将会存在较大风险。,小结,中心目前在组织药品认证现场检查过程中，强调对企业存在的问题进行综合性的风险评估，不完全死抠条款希望通过这种风险评估的方式能够对企业生产和质量管理水平进行更客观的整体性评价通过风险分析能够为企业和监管提出合理化建议,认证现场检查过程中发现企业经常。
23、存在的问题汇总,机构与人员培训工作不能够深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高 每年培训计划相同，缺乏针对性 新法律、法规得不到及时培训 工艺改进、设备更新不能进行有效培训 新员工及员工岗位调整后不进行培训 岗位专业知识不能进行深入培训 对进入洁净区的人员不进行微生物学技术知识的培训,机构与人员,岗位职责不能有效贯彻岗位职责内容不全面，部门责任不清工作有随意性，重要工作没有授权人员岗位调整不履行审批手续质量管理部门不能按规定履行职责不能按规定程序处理质量问题,厂房、设施、设备,建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换洁净区（室）压差不符合要求 厂房、设。
24、施工艺布局不合理设备档案中缺少设备检修、维护、保养的内容 设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复,物料,未严格按照物料入库程序进行入库 物料未按照储存条件要求储存 物料不能保存原有厂家标签 供应商档案不全 生产过程中产生的尾料未严格按照物料进行管理 取样后物料内包装未密封,卫生,消毒剂无详细、完整的配置记录 空调净化系统在每天生产开机运行时未规定自净时间 工艺鞋未定期进行洗涤和灭菌 取样室（车）未定期进行环境监测,验证,验证（validation）证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能够达到预期效果的有文件证明的一系列活动。目前企业存在的主要问题验证工作未能有效。
25、开展，使得整个生产过程变得无据可依。新一轮的认证工作更关注于企业的再验证工作,文件,文件与企业实际相脱离，不能对实际的管理和生产操作进行有效指导 文件修订过程无法有效追溯,生产管理,批生产记录数据记录内容不完整 生产工艺规程或岗位操作法，生产参数制定不详细；生产工艺规程中对标准批量未进行规定投料折算方法不正确 生产过程的偏差不进行分析 生产过程粉尘不能有效控制,质量管理,对物料购入把关不严，供应商审计流于形式 不履行审核成品放行职责 不按规定进行检验 检验记录中无原始计算数据及计算公式 滴定液、标准液、标准品和检定菌未按规定进行管理 产品留样数量不足；未定期进行考察,自检,自检记录不完整，对查。
26、到的问题记录不具体以及自检后存在的问题整改不到位企业自检流于形式，不能真正查到问题 企业对自检中发现的问题出于某些顾忌，不能如实进行记录,企业建立风险管理体系要素,药品风险的构成,由于外部环境的不确定性、生产经营活动的复杂性和企业能力的局限性，企业处于各种不确定因素导致的风险中。又由于药品的特殊属性，若出现安全问题，是企业难以承担的风险，甚至导致生存危机，近期的“齐二药”、“狂犬疫苗”案例就是例证。因此，药品风险是企业风险的主要构成因素。,药品风险的构成,药品风险管理内涵,FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内，用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的管理过程,欧盟欧盟人用药品风险管理制。
27、度指南：药品风险管理是一系列的预警活动和干预，被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险，包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。,企业开展风险管理的保障措施,注重企业风险管理文化建设,风险管理的 保障措施,建立内控责任制度，激励与约束并重,加强药品风险信息的沟通与交流,坚持以预警为主的持续监控过程,目前我国风险管理还处于起步阶段，手段相对简单，所采取的方式多为发布信息通报、修改说明书、暂停上市及撤销批准文号。而以ADR报告为依据，进一步组织药品的再评价和质量标准的再提高、为药品的分类管理和质量提高提供科学依据是更有效的干预。从而达到丰富风险管理手段的目的。,企业在风险管理中处于主。
28、体地位，担当重要职责，应加强风险意识，变被动接受为主动预防，充分发挥风险管理体系防范风险、控制风险的作用。,风险管理的最终目标是实现效益风险最小化，药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题（如质量问题、假药问题、不合理用药问题等）,实验室oos调查案例,摘要：由于整粒机变更，制定验证计划进行工艺验证，在10个取样点所取样品中，4#点含量低于标准范围，启动实验室OOS调查程序，按照“OOS结果实验室调查”SOP进行调查。结果确属实验室OOS，上报重检结果。,实验室oos调查案例,实验室oos调查案例,实验室oos调查案例,实验室oos调。
29、查案例,实验室oos调查案例,实验室oos调查案例,该案例符合企业制定的SOP-“OOS结果验室调查”所界定的范围。,企业制定的“OOS结果实验室调查”SOP参考了FDA“药品检验结果超标调查工业指南”及集团内部的法规，对如何调查OOS检验结果，包括实验室人员职责、调查的实验室阶段、必要的额外的检验，和所有检验结果的最终评估均有规定。,讨 论,分析员和QC主管等相关人员均按要求履行职责。 调查均有记录。,调查的开始阶段是使用的已配置的原样品，对实验室数据的准确性进行初步评估，作为实验室调查的组成部分，以利于找出根本原因。,讨 论,该案例所反映的一个缺陷是在调查报告中未提及的，即产生OOS的根本原因是在制定工艺验证计划时未事先对检验方法进行验证，而是直接使用了片剂含量均一性的检测方法，因此，在预防再发生措施中应明确对于检验方法的验证。,实验室控制是企业质量风险管理的一个组成部分，因此对超标结果的调查，确定可能的根本原因是企业风险管理的具体实施，对于保证药品质量关系重大。,讨 论,结 语,GMP是确保药品质量可控的基本手段，其目的是建立有效的质量保障体系，确保持续稳定地生产出合格的药品。中心作为监管的技术支撑部门，应不断提升自己的技术水平，与企业多沟通交流，通过规范生产，降低药品风险,营造我省药品规范生产的良好局面。,谢谢听讲,。
