
中国肢端肥大症诊治共识(2021版)
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1、中国肢端肥大症诊治共识(2021版),天津中研附院 Dr.HAN,背景,肢端肥大症(以下简称肢大)是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病。肢大病因是体内产生过量的生长激素(GH),其中超过95%的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。GH刺激肝脏产生胰岛素样生长因子1(IGF1),肢大患者长期过量分泌的GH和IGF1促进全身软组织、骨和软骨过度增生,导致患者出现典型肢大症状、体征,并可引起呼吸系统、心血管系统、消化系统和糖代谢等多器官/系统并发症;垂体腺瘤(以下简称腺瘤)局部压迫或侵袭可致患者头痛、视觉功能障碍和腺垂体功能减退等。肢大及相关并发症严重影响患者健康、生活质量和寿命。,概述,我国
2、肢大临床流行病学数据不详。国外报道肢大患病率为(2.813.7)/10万,年发病率为(0.21.1)/10万。患病率无显著的性别差异,确诊时中位年龄为40.547.0岁,延迟诊断长达4.59.0年以上,延误诊断会显著增加肢大患者并发症发生率和治疗难度。,流行病学,临床表现,高水平的GH和IGF1可以促进骨骼及软组织增生,可导致骨骺尚未闭合的儿童青少年发生巨人症;而成年患者出现肢大相关的肢体及面容改变,包括眉弓和颧骨突出、鼻翼增宽、嘴唇增厚、齿列稀疏、舌体肥厚、反咬合、下颌前突、手足肥大等;此外,患者可出现多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮肤粗糙增厚和褶皱等。,肢体与面容改变,心血管疾病是肢大患者最常见的
3、并发症。左心室肥厚在肢大患者中发生率在70%80%以上;14%的患者可出现心肌纤维化;高达60%的患者存在舒张功能障碍,但临床表现较轻或无临床症状;不足3%的患者会进展为心肌收缩功能障碍;30%60%的肢大患者合并高血压;心律失常在肢大患者中不常见,部分患者心电图可出现长QT间期改变或室性心律失常。肢大患者高血压、高脂血症和糖代谢异常等并发症增加患者缺血性心脏病的发生风险。心血管系统并发症是肢大患者常见死亡原因之一。,心血管并发症,(1)葡萄糖代谢:GH过量分泌导致肢大患者发生胰岛素抵抗,病程较长者可发生胰岛素分泌不足,从而引起糖代谢异常。糖代谢异常是肢大最常见的代谢并发症,20%56%的患者
4、发生糖尿病,16%46%的患者存在糖耐量异常。(2)脂代谢:GH通过增加脂肪分解引起游离脂肪酸水平升高,进而导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低,13%51%的肢大患者出现血脂紊乱。,糖脂代谢相关并发症,GH和IGF1过量分泌刺激患者上颌骨及下颌骨生长、软组织增厚、上呼吸道结构改变致患者出现睡眠呼吸暂停综合征。60%80%的患者出现睡眠呼吸暂停,尤以男性多见,其中2/3患者为阻塞性睡眠呼吸暂停。呼吸系统并发症是增加手术期麻醉风险的重要因素之一,临床研究显示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困难,且血清IGF1水平为独立预测因子。,呼吸系统并发症,肢大相关的骨关节并发症包括关节软骨增厚、骨关
5、节病和椎体骨折。50%70%的肢大患者并发骨关节病,患病率是正常人群的2倍,常累及肩、膝和髋关节;肢大患者的椎体骨折患病率是正常人群的38倍,活动性肢大患者椎体骨折的发生率可高达60%。GH和IGF1过量分泌使骨转换增加,致松质骨和皮质骨微结构损伤,控制GH水平可以改善骨转换异常,降低患者骨折发生风险。然而由于骨微结构的不可逆性损伤,部分肢大患者即使病情控制稳定,仍存在较高的椎体骨折风险。,骨和骨关节系统并发症,肢大患者较常出现双手麻木疼痛、肌力下降等症状,神经检查可发现正中神经运动和感觉传导异常。骨、软骨和软组织增生可压迫正中神经引起腕管综合征。长期病情活跃的肢大患者可出现活动耐力的下降,肌
6、电图可有肌病的表现。有效控制GH水平后肌力可逐渐改善。,神经肌肉系统并发症,恶性肿瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有关肢大患者合并恶性肿瘤发生风险的流行病学资料仍不一致。但肢大患者发生结肠息肉的风险显著增加是明确的,结肠息肉的患病率为27%55%。多项研究显示肢大患者结肠癌的风险也较正常人群增加214倍。肢大患者甲状腺结节的患病率可高达75%,其中部分患者为甲状腺恶性肿瘤。,肿瘤相关并发症,1.头痛:60%以上的肢大患者出现头痛,头痛的严重程度可能与腺瘤大小不相关。头痛可能反映了腺瘤生长对硬脑膜的牵拉或者腺瘤侵袭海绵窦对三叉神经的刺激。2.视觉功能损害:垂体微腺瘤的“盗血”现象以及大腺瘤对视交
7、叉的直接压迫,可导致肢大患者视力下降、双眼或单眼颞侧视野缺损,持续压迫严重者可导致失明。3.其他颅神经受累症状:垂体腺瘤侵犯海绵窦时可能累及第、和颅神经,表现为患侧眼球运动障碍、眼睑下垂、瞳孔扩大或对光反应迟钝和复视等。4.高催乳素血症:部分肢大患者存在高催乳素血症,由垂体柄效应或腺瘤激素共分泌导致,高催乳素血症可导致女性患者出现月经紊乱或闭经、溢乳;男性乳房发育和性功能减退等症状。,腺瘤压迫所致的症状,约80%的GH腺瘤为大腺瘤。由于腺瘤对正常垂体的压迫和侵袭,约2/3的患者存在不同程度的腺垂体功能减退。患者可出现相关临床表现:如女性性腺功能减退所致月经紊乱、闭经和不孕;男性性功能减退;甲状
8、腺功能减退引起的畏寒、便秘和浮肿;肾上腺皮质功能减退引起的乏力和纳差等。,腺垂体功能减退,垂体腺瘤患者中垂体卒中的发生率为2%12%。垂体卒中的临床表现包括突然发生的头痛、视力下降、视野缺损或复视、垂体功能减退等相关表现,甚至有意识障碍等。当患者突发上述症状时,应警惕急性垂体卒中可能。,垂体卒中,垂体腺瘤体积巨大时,患者还可能出现梗阻性脑积水。混合型垂体腺瘤,如GH和促甲状腺激素混合型腺瘤患者可合并出现与甲状腺功能亢进相关的高代谢症状。单基因突变导致的肢大患者可出现其他相关临床表现,如McCuneAlbright综合征的肢大患者可出现颅骨等处多发骨纤维异常增殖症、皮肤牛奶咖啡斑等表现。,其他临
9、床表现,实验室检查,肢大患者GH水平升高,但正常人应激状态下GH分泌也会升高,故不推荐单纯依赖空腹或随机GH水平作为诊断肢大指标。当随机GH1.0g/L且IGF1水平在正常范围内可除外活动性肢大。,GH,血清IGF1检测是肢大的重要生化诊断指标,推荐用于存在典型肢大临床表现的患者,以及因睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压或垂体占位等疑诊患者的筛查。健康成人的IGF1水平随着年龄增长逐渐降低,因此应以年龄和性别匹配的正常范围作为参考指标。此外,妊娠期和青春期IGF1水平会升高;全身炎症状态、慢性肝病、肝硬化、营养不良和神经性厌食、糖尿病控制不佳以及甲状腺功能减退症患者的IGF1水平可能降低。,IGF1
10、,推荐采用口服葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值(OGTTGH谷值)明确肢大诊断。试验方法:口服75g无水葡萄糖,分别在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血测定血糖及GH水平。2014年美国内分泌学会的肢端肥大症实践指南推荐将OGTTGH谷值1.0g/L作为诊断肢端肥大症的界值。随着高灵敏度GH测定方法的广泛应用,GH的检测低限可达0.100.30g/L,部分国家指南推荐OGTTGH谷值诊断界值降至0.4g/L。本共识仍推荐肢大诊断标准为OGTTGH谷值1.0g/L。如OGTTGH谷值1.0g/L,但IGF1水平升高,仍建议进一步评估肢大诊断的可能性,必要时密切随诊。,O
11、GTTGH抑制试验,影像学检查,建议首选鞍区磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形态及侵袭性。增强高分辨薄层、3D薄层等体素采集及动态增强MRI扫描等技术可有效提高垂体微腺瘤的检出率,了解大腺瘤与邻近组织的关系。如存在MRI检查的禁忌证情况则建议行鞍区增强螺旋CT检查。当腺瘤侵犯颅底骨质时,可考虑MRI联合CT检查。当生化证实肢大而MRI检查提示未发现垂体腺瘤时,应考虑生长抑素标记的核素显像和胸腹盆影像学检查,用于排除异位分泌生长激素释放激素(GHRH)或GH的肿瘤。其他器官累及情况可结合CT增强扫描或X线摄片检查辅助诊断。,影像学检查,其他评估,垂体相关激素检查包括:催乳素(PR
12、L)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH),以及相关靶腺激素水平,如血皮质醇(血F)/唾液皮质醇/24h尿游离皮质醇(24hUFC)、血清游离或总甲状腺素(FT4或T4)、游离或总三碘甲状腺原氨酸(FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睾酮(T)。根据实际情况必要时选择功能试验评估垂体靶腺储备功能,例如胰岛素低血糖试验可用于评估垂体肾上腺皮质轴功能低下。如患者有显著多尿、烦渴多饮,需鉴别除外垂体后叶肿瘤和非垂体腺瘤的鞍区疾病所致的中枢性尿崩症。,其他腺垂体功能评估,简单无创的眼科检查是最佳矫正视力和视野检测,用于确定鞍区病变视交叉受损及监
13、测鞍区病变的复发。视野检测中的平均视野缺损指数等指标可以作量化分析。光学相干断层扫描(OCT)测定视网膜神经纤维层(RNFL)厚度,评估视神经纤维损伤程度;视觉诱发电位(VEP)检测可以客观评估视路传导情况;弥散张量成像(DTI)等功能MRI检查,可以评估视束、视放射和视觉皮质等情况。,视功能检查,OGTT可评估糖代谢状态。已诊断糖尿病的患者,应监测血糖、糖化血红蛋白及糖尿病相关并发症。血压测量和血脂检测是评估肢大并发症的重要内容。对心脏病变的评估主要采用心电图、心脏彩超等无创心功能检查,若临床上考虑存在心肌病变,可选择心脏MRI检查。必要时需测定血清脑利钠肽和心肌酶水平。呼吸系统主要通过多导
14、睡眠监测,必要时行血气和肺功能评估。建议通过血清肿瘤标记物、大便潜血和相关影像学检查筛查肿瘤,如甲状腺超声或穿刺活检(评估有无甲状腺肿大、结节或甲状腺癌)、肠镜(评估有无结肠息肉或结肠癌)。通过骨密度、骨关节影像学检查以及高分辨外周定量CT等评价骨和骨关节并发症。建议重视对肢大患者的焦虑、抑郁等情感障碍和生活质量的评估。,其他肢大相关并发症评估,垂体GH腺瘤诊后需关注患者是否存在遗传缺陷导致肢大的相关临床表现,并进行相关合并症筛查,如关注血钙和甲状旁腺素水平、胰腺神经内分泌肿瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤等肿瘤的相关症状,以除外患者是否存在MEN1等综合征。,遗传缺陷相关肢大患者的筛查,
15、根据患者的临床表现、实验室检测以及影像学检查,通过综合分析作出肢大的诊断,同时要对患者的病情活动程度、各系统急慢性并发症及治疗后患者病情控制情况作出明确的判断。如果临床诊断考虑与遗传综合征相关,建议进行相关遗传学检测,并进一步对有关合并症进行筛查和诊断。临床上需与出现类似肢大或类似巨人症(身材高大/身高加速增长)表现的疾病进行鉴别,这些疾病通常生长激素轴分泌正常。如原发性肥厚性骨关节病、Sotos综合征、Weaver综合征和BeckwithWiedemann综合征等,患者病史和特征性体征可提供临床线索,通过遗传学检测协助明确诊断。,肢大的诊断和鉴别诊断,正常女性妊娠时IGF1水平升高,可达到非
16、妊娠状态的23倍。妊娠期女性垂体分泌的GH与胎盘来源GH具有同源性,GH测定较难判断其来源,因此妊娠状态下诊断肢大或判断疾病活动度具有很大挑战性。,特定人群筛查,治疗,1.生化缓解:(1)血清GH水平下降至空腹或随机GH1.0g/L(如GH1.0g/L,需行OGTTGH抑制试验),OGTTGH谷值1.0g/L;(2)血清IGF1水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围内。2.临床控制:(1)腺瘤消除或者缩小,并防止其复发;(2)肢大的临床表现和特别是心血管、呼吸系统和代谢并发症得到改善;(3)尽量保留腺垂体功能,已有腺垂体功能减退的患者应给予相应靶腺激素的替代治疗。,肢大治疗的生化缓解和临床控制目
17、标,(一)治疗流程在治疗流程中多数患者以手术作为一线治疗。如果手术未能达到生化缓解和临床控制,则可接受药物治疗或者放疗。选择药物治疗的患者如最大剂量的长效生长抑素受体配体(SRLs)或多巴胺受体激动剂(DAs)仍不能有效临床控制或没有条件接受长期药物治疗的患者,则应根据患者的临床病情,考虑进行放射治疗,或者再次手术。部分患者伴有心脏和呼吸系统的严重并发症,可术前使用SRLs治疗1224周,降低GH和IGF1水平,并改善并发症,为手术创造条件。少数患者因手术风险或禁忌证可以长期使用药物治疗。,肢大的治疗方法,(二)手术治疗手术方法与疗效:垂体腺瘤的外科治疗主要是经鼻蝶入路手术,开颅手术只在少数情
18、况下采用。经鼻蝶手术主要分为传统显微手术和内镜手术。手术应由经验丰富的神经外科医生实施,神经导航技术、多普勒超声技术和术中MRI检查可提高手术的安全性和全切除率。,肢大的治疗方法,(二)手术治疗手术治疗及疗效的影响因素:(1)垂体腺瘤的体积、质地和侵袭性;(2)术前GH和IGF1水平与手术疗效呈负相关;(3)手术医师的临床经验;(4)垂体腺瘤病理结果提示致密颗粒型GH细胞腺瘤的术后缓解率常高于稀疏颗粒型腺瘤;(5)术中辨认腺瘤假包膜及尽可能尝试假包膜外切除能提高手术疗效。,肢大的治疗方法,(二)手术治疗手术治疗的并发症:虽然肢大手术技术已经取得长足进步,但仍存在手术并发症的风险。如可能导致嗅觉
19、障碍、腺垂体功能减退、暂时或永久性中枢性尿崩症、损伤颅底重要神经、血管或脑组织及其血供,引起视神经等颅神经功能障碍、术后脑脊液鼻漏和(或)脑膜炎、菌血症、败血症、下丘脑综合征,甚至可导致患者死亡。垂体GH腺瘤患者接受全身麻醉的风险显著高于其他类型的垂体腺瘤,如患者心肺功能异常、围手术期风险增加、软组织增生导致的困难气道,从而增加麻醉中气管插管和拔管难度。对于有经验的神经外科医生,肢大患者手术并发症发生率为3%10%,经蝶及开颅手术的围手术期病死率在0.1%2.8%。,肢大的治疗方法,(二)手术治疗神经外科手术技术进展:(1)手术入路的创新及侵犯海绵窦的腺瘤的手术治疗:随着内镜经鼻鞍区解剖学研究
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