IgA肾病自身免疫发病机制研究进展

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1、 讲座与综述 IgA肾病自身免疫发病机制研究进展 李雪英 樊均明 杨 满 王 丽 林佳如 朱婷婷 本课题为国家自然科学基金资助项目 No 81170667 四川省科技厅基金资助项目 No 2011JTD0014 泸州医学院附属医院肾病内科 泸州 646000 泸州医学院 泸州 646000 通讯作者 在肾小球系膜区为特征的原发性肾小球肾炎 占原发性肾 小球疾病的20 45 1 早期本病可发生系膜细胞增生和 微量血尿蛋白尿等 但随着疾病进展肾小球和肾间质的不断硬 化约40 IgAN患者在20年内发展为终末期肾衰竭 2 其确 切发病机制尚不完全清楚 研究发现将有免疫复合物沉积的亚 临床症状IgAN

2、病人肾脏移植给正常人后约几星期移植肾的免 疫复合物消失 这提示IgAN很可能是免疫复合物沉积引起的 自身免疫性疾病 其自身免疫发病机制主要与IgA1糖基化异 常和免疫调节失衡有关 异常糖基化IgA1主要通过以下步骤 参与IgAN的发病 3 IgA铰链区O 聚糖半乳糖的缺失 抗异 常IgA1的IgG抗体和IgA抗体的形成 IgA1 IgG和IgA1 IgA 免疫复合物形成并沉积在肾小球系膜区引起肾脏损伤 而免 疫调节失衡则与B T细胞 Th1 Th2 Th17 Treg的失衡引起的 自身免疫反应有关 其亦在IgAN自身免疫发病机制中起了关 键作用 1 IgA1糖基化异常与IgAN 1 1 异常糖

3、基化IgA1的形成 研究发现 沉积在IgAN 系膜区的IgA主要是异常糖基化的IgA1 异常IgA1的稳固上 升与IgAN的临床进展密切相关 通过检测血清异常IgA1水平 有可能诊断IgAN 4 故当前认为IgA1的异常糖基化是IgAN 发病的重要因素 其形成可能与扁桃腺炎 上呼吸道感染等黏 膜免疫反应有关 5 IgA1的糖基化异常主要表现为Gal缺失 致半乳糖化及唾液酸化糖基减少 暴露出连接丝氨酸和苏氨酸 Tn抗原 即CD175 的GalNAc 使IgA1铰链区O 聚糖结构 改变 不能被唾液酸糖蛋白受体识别 从而被肝清除减少 6 由于IgA1半乳糖基化过程需伴侣蛋白cosmc辅助半乳糖基转

4、移酶 C1GALT1 而催化 故Cosmc表达下调或C1GALT1活性 降低均可能导致IgA1的异常糖基化 Grazia等 7 新近的研究 发现IgAN中出现miR 148b表达增加 其增加不仅可直接导 致IgA1异常糖基化还可以通过下调C1GALT1的mRNA表达 水平 使C1GALT1活性降低而促进IgA1的糖基化异常 故认 为miR 148b亦是IgAN出现异常糖基化的重要因素 为IgAN 提供了一个潜在的治疗靶点 1 2 自身抗体形成 糖基化异常的IgA1暴露其铰链区 抗原决定簇 刺激机体产生大量的抗异常IgA1的IgG和IgA抗 体 Berthoux等 8 发现与正常人相比IgAN患

5、者血清中这两种 抗体明显增高 与Suzuki等通过斑点杂交证实的IgAN患者血 清存在大量IgG自身抗体观点一致 并且通过免疫吸附除去体 内IgG抗体能明显改善肾脏功能 这更表明IgAN是一种自身 免疫性疾病 自身IgG或IgA抗体的形成在IgAN的发病中起 了重要作用 另外 Hitoshi等 9 通过检测抗异常IgA1的特异 性IgG抗体来区分IgAN和非IgAN患者 此方法对诊断IgAN 有88 的特异性和95 的敏感性 并发现IgG抗体的增加与 IgAN的蛋白尿呈正相关 这些均表明抗异常IgA1抗体与IgAN 的发生发展密切相关并可能成为IgAN特异的标志物和潜在的 治疗靶点 1 3 I

6、gA1相关的自身免疫复合物形成及其肾脏损伤机制 以往研究已证实 异常糖基化IgA1与免疫复合物的形成是 IgAN发病的重要因素 10 一方面 异常糖基化的IgA1与针对 IgA1铰链区的IgG抗体或IgA抗体结合形成IgA1 IgG或 IgA1 IgA免疫复合物 此类免疫复合物相对较大 不易成循环 中清除 故而沉积在肾小球系膜区 另一方面 异常糖基化的 IgA1容易自身聚集形成多聚IgA1 而IgAN患者的扁桃体及血 清中还存在异常N 糖基化的IgA1 其亦会发生自我聚集以及 协同异常O 糖基化糖链使IgA1沉积 11 且IgAN系膜细胞 存在特异的IgA1受体 当前认为主要是转铁蛋白 TfR

7、 CD71 其在IgA肾病病人肾小球上呈强表达 使得异常糖基化 IgA对细胞外基质成分和系膜细胞亲和力增加 增强了系膜捕 获和肾小球沉积增加 12 这样多种形式的IgA1和含IgA1免 疫复合物沉积在肾小球系膜区激活系膜细胞和补体系统 导致 细胞增殖 分泌细胞因子增多 基质蛋白产生增加 使肾小球纤 维化 最终致肾脏损伤 13 故异常IgA1及针对异常IgA1的 IgG IgA自身抗体 系膜细胞特异的CD71受体在IgAN免疫复 合物的沉积及IgAN发生发展中均起了重要作用 2 自身免疫调节失衡与IgAN 2 1 B T细胞与IgAN 约35 50 的IgAN患者血清 IgA含量升高 这与B T

8、细胞都密切相关 目前认为IgAN患 者产生的plgA是由多克隆活性B细胞生成 而B细胞分泌IgA 则受到了T细胞的调控 T细胞免疫调节功能的紊乱使失控的 B细胞产生过量的IgA 而对T细胞的研究显示 IgAN患者T 辅助细胞增加 尤其是介导IgM向IgA转化有关的T 4细胞增 加 而T抑制细胞减少 CD4T辅助细胞又可以分化为Th1 Th2 Treg细胞和Th17细胞 这些在IgAN自身免疫发病中均起 到重要作用 5011 中国中西医结合肾病杂志2013年12月第14卷第12期 CJITWN December 2013 Vol 14 No 12 万方数据 2 2 Th1 Th2细胞和Th1 T

9、h2失衡与IgA肾病的关系 Th1细胞主要分泌IL 2 IFN LT IL 17 GM CSF等 介 导细胞毒和局部炎症有关的免疫应答 参与机体的细胞免疫 Th2细胞主要分泌IL 4 IL 5 IL 6 IL 9 IL 10 IL 13 和GM CSF等 参与机体的体液免疫 辅助B细胞产生IgA等 抗体 有研究显示Th1 Th2分泌的细胞因子参与了IgA肾病 特异的炎症和免疫损伤过程 新近的大鼠模型研究提示Th2 不仅可促进B细胞产生IgA 其分泌的IL 4还可通过下调 Cosmc和C1GALT1的mRNA表达水平从而导致IgA分子糖基 化异常 14 Th2细胞增多后 一方面辅助B细胞产生更多

10、的 IgA1 另一方面还产生多种细胞因子促进B细胞活化 增生 分 化并且抑制Th1细胞增生 应答 使Th1细胞减少 细胞免疫受 到抑制导致抗原不能被及时清除 而持续和反复的抗原刺激进 一步激活B细胞 B细胞产生的IgA1不断进入血液后 由于 其半乳糖基化缺陷和清除减少 导致IgA1水平升高 继而自身 免疫复合物形成加重了IgA肾病的病理损伤 Th1 Th2平衡在自身免疫疾病中发挥着重要作用 如此平 衡遭到破坏则会导致免疫功能紊乱 引起免疫病理损伤 肖俊 等 15 研究证实IgAN患者体内存在Th1 Th2失衡且呈Th2优 势 Th2的分布频率与血IgA水平呈正相关 但Suzuki等 16 通

11、过流式细胞术和Kohsuke通过外周血中IFN 和IL 4的检 测分别在细胞水平和基因水平均发现IgAN的免疫失衡呈Th1 优势 而Yasuhiko 17 则认为IgAN中Th1和Th2优势都可能存 在 只是存在于IgAN发生发展的不同阶段 但目前对于Th1 Th2失衡仍以Th2优势说法更多 Th2细胞在引起IgAN肾脏损 伤中起了关键作用 18 国内有学者研究发现黄芪对IgA肾病 Th1 Th2的失衡有一定调节作用 从而减轻IgAN肾脏病理改 变 延缓IgAN的发生发展 19 故认为Th1 Th2失衡是IgAN 发病因素之一 通过调节Th1 Th2失衡亦可能是治疗IgAN的 一种新的思路 2

12、 3 Treg细胞 Th17细胞和Th17 Treg失衡与IgA肾病 2 3 1 CD 4 CD 25调节性T细胞 CD 4 CD 25调节性T细胞 是Treg细胞的一种 约占人类外周CD 4 T细胞的5 15 其在自身免疫耐受中具有重要作用 将CD 4 CD 25 T细胞去除 后机体自发产生各种自身免疫病 而将去除的细胞群重新回输 则可预防疾病的产生 提示CD 4 CD 25T细胞具有免疫无反应性 和免疫抑制性功能 其抑制作用是通过细胞 细胞间接触依 赖机制和分泌抑制性免疫调节细胞因子及细胞表面表达一些 免疫抑制信号分子来实现的 另外 CD 4 CD 25调节性T细胞能 够抑制效应T淋巴细胞

13、增殖和细胞因子表达 使其细胞周期停 止在G0期 以致其失去免疫应答能力 因此 当CD 4 CD 25 Treg 细胞数量的减少 抑制功能的受损和 或 表面分子表达的缺 陷 均可能引起自身免疫性疾病的发生 以往研究已证实 CD 4 CD 25T细胞与RA SLE等自身免疫病的发生密切相关 近 来有学者发现 与正常组相比在IgAN组中CD 4 CD 25 T细胞明 显减少 而IgA分泌细胞明显增多 20 提示CD 4 CD 25 T细胞减 少亦可能促进了IgAN的发病 且其在IgAN中的减少 更进一 步支持了IgAN是自身免疫疾病的观点 2 3 2 Th17细胞 Th17细胞是新近发现的一种与传统

14、 Th1和Th2细胞存在很大差异的新型辅助性CD4T细胞 有介导 炎症反应和自身免疫疾病的功能 Th17细胞主要分泌IL 17A 和IL 17F IL 22 21 而IL 17A就是通常所指的IL 17 其 主要生物学功能是促进炎性反应 诱导促炎细胞因子 趋化因 子和基质金属蛋白酶的表达 引起炎性细胞的浸润 与RA 哮 喘 多发性硬化症 银屑病和移植排斥反应密切相关 近来有 学者发现IgAN患者IL 17的表达与肾小管间质损害程度 尿 位相畸形红细胞计数 肾小管间质病理 血肌酐呈正相关 也有 学者提出IL 17可通过激活中性粒细胞或通过参与巨噬细胞 介导的组织损伤诱导肾脏的炎症反应 22 这些

15、均提示IL 17 与IgAN的发生发展密切相关 据此推测IgAN中异常糖基化 IgA可能通过激活系膜细胞分泌多种细胞因子而诱导Th17的 分化 使得IL 17分泌增加 从而介导IgAN肾脏的炎症反应 和自身免疫反应 引起肾脏损伤 2 3 3 Th17和Treg细胞失衡 如前所述 Th17细胞有介 导炎症反应和自身免疫疾病的功能 而Treg具有抗炎性反应和 维持自身免疫耐受的功能 二者的动态平衡可能与机体发生适 当强度的免疫应答密切相关 23 研究表明 TGF 和IL 6 是始动初始CD4T细胞分化成Th17细胞的主要细胞因子 而 单独的TGF 诱导初始CD4T细胞分化为Treg细胞 Treg

16、细胞有分泌TGF 的功能 其分泌的TGF 不但可直接参 与对Th17的诱导 还能够通过抑制Th1和Th2的产生 使得 Th17细胞优先产生 另外 在缺乏外源性TGF 并有IL 6 存在的情况下 Treg细胞本身也可以分化为Th17细胞 这种 Treg细胞向Th17细胞的转化可能是机体的一个生理性调节机 制 正常情况下 机体由Treg细胞控制以维持自身免疫耐受和 防止自身免疫反应的发生 当感染发生时 Treg细胞向Th17细 胞转化 从而产生清除感染所必需的强有力的免疫应答 而 IgAN的发生多与黏膜感染等密切有关 故而出现Treg细胞维 持的免疫耐受向Th17引起的自身免疫反应转化 加重IgA

17、肾 病肾脏的损伤 Lin等 24 研究证实 IgA肾病Treg细胞减少而 Th17细胞增加 血清IL 17升高而IL 10降低 且血清IL 17 与24 h尿蛋白 肾间质损伤呈正相关 提示Th17 Treg失衡可 能参与了IgA肾病的发病 3 结语及展望 IgA肾病作为一种自身免疫性疾病 其自身免疫发病机制 的研究越来越引起重视 半乳糖缺失的IgA1暴露其铰链区抗 原决定簇 使得针对异常IgA1的自身IgG和IgA抗体产生 免 疫复合物形成并沉积于系膜区 激活系膜细胞及补体系统导致 肾脏损伤 另外 自身免疫调节的失衡 如Th1 Th2失衡 Treg 细胞的减少 Th17的增多导致自身免疫反应增

18、强 肾脏炎性反 应加重 更促进了IgA肾病的发展 但自身免疫发病相关的 Treg细胞和Th17细胞与IgA肾病IgA1糖基化异常的关系仍不 明了 它们是否可以成为IgA肾脏临床诊断治疗和疗效评估的 监测指标仍需进一步研究 当前从自身免疫发病机制角度在原治疗基础上探索IgAN 新的治疗思路亦成了研究热点 发现抗IgA1糖基化缺失的抗 6011 中国中西医结合肾病杂志2013年12月第14卷第12期 CJITWN December 2013 Vol 14 No 12 万方数据 体 并尝试除去系膜区IgA沉积的研究 通过动物实验证实胞 外酶 IgA蛋白酶能去除沉积在肾小球的IgA免疫复合物 25 因

19、此 未来通过生物方法消除沉积的免疫复合物可能是改善 IgAN的一重大突破 通过细胞因子的促进或者拮抗来维持体 内Th1 Th2及Treg Th17作用的平衡是否也可能达到治疗的 目的 亦是有价值的研究 可以肯定 随着对IgAN发病机制的 深入研究 有利于进一步了解IgAN的发生发展 也将为临床治 疗IgA肾病寻求更有效的干预靶点 参 考 文 献 1 Espinosa M Ortega R Gomez Carrasco JM et al Mesangial C4d deposition a new prognostic factor in IgA nephropathy Nephrol Dial

20、 Transplant 2009 24 3 886 891 2 Yasuhiko T New Insights into the Pathogenesis and Treatment of Patients with Immunoglob ulin A Nephropathy Exp Clin Med 2012 4 1 14 19 3 Suzuki H Kiryluk K Novak J et al The pathophysiology 0f IgA nephropathy J Am Soc Nephrol 2011 22 10 1795 1803 4 Moldoveanu Z Wyatt

21、RJ Lee JY et al Patients with IgA ne phropathy have increase dserum galactose deficient IgA1 lev els Kidney Int 2007 71 1148 1154 5 Kusano K Inokuchi A Fujimot OK el al Coeeoid Helicobacter pylori exists in the palatine tonsils of patients with iga nephropa thy Castroenterel 2010 45 4 406 412 6 Hast

22、ings MC Moldoveanu Z Julian BA et al Galactose defi ciencient IgA1 in African Americans with IgA nephropathy ser um levels and heritability Clin J Am SocNephrol 2011 5 11 2069 2074 7 Serino G Sallustio F Cox SN et al Abnormal miR 148b Ex pression Promotes Aberrant Glycosylation of IgA1 in IgA Ne phr

23、opathy J Am Soc Nephrol 2012 23 5 814 824 8 Berthoux F Suzuki H Thibaudin L et al Autoantibodies targe ting galactose deficient IgA1 associate with progression of IgA nephropathy J Am Soc Nephrol 2012 23 9 1579 1587 9 Hitoshi S Run F Zhixin Z et al Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy pat

24、ients is recognized by IgG antibodies with re stricted heterogeneity The Journal of Clinical Investigation 2009 1668 1677 10 Novak K Julian J Mestecky B et al Glycosylation of IgA1 and pathogenesis of IgA nephropathy Seminars in Immunopatholo gy 2012 34 3 365 382 11 Lwanami N Lwasc H Takahashi N et

25、al Similarities between N glycan glycoform of tonsiUar IsAl and that of aberrant IsAl abun dant in IgA nephropathy patient serum J Nephrol 2008 21 1 118 126 12 Daha MR van Kooten C et al Deposition of IgA in primary IgA nephropathy it takes at least four to tango Nephrol Dial Trans plant 2013 28 4 7

26、94 797 13 Horynov T Ra ka M Clausen M et al Aberrant O glycosyla tion and anti glycan antibodies in an autoimmune disease IgA nephropathy and breast adenocarcinoma Cellular and Molecular Life Sciences 2013 70 5 829 839 14 Yamada K Kobayashi N Ikeda T et al Down regulation of core 1 beta1 3 galactosy

27、ltransferase and Cosmc by Th2 cyto kine alters O glycosylation of IgA1 Nephrol Dial Transplant 2010 25 12 3890 3097 15 肖俊 朱玲燕 陈崴 等 调节性及辅助性T细胞在人类IGA 肾病中的表达及意义 中华肾脏病杂志 2008 24 8 544 549 16 Suzuki H Suzuki Y Aizawa M et al Th1 polarizathion in mu rine IgA nephropathy directed by bone marrow derived cel

28、ls Kidney Int 2007 72 3 319 327 17 Yasuhiko T IgA nephropathy lessons from an animal model the ddY mouse J Nephrol 2008 21 4 463 467 18 Liu L Kou P Zeng Q et al CD 4 T Lymphocytes especially Th2 cells contribute to the progress of renal fibrosis Am J Nephrol 2012 36 4 386 396 19 Peng XJ Wu XC Zhang

29、GZ et al Regulatory effect of Astraga lus membranaceus on the immune disorder in rats with IgA ne phropathy Chin J Pediatr 2008 46 1 55 60 20 Huang HD Peng YM Liu H et al Decreased CD 4 CD 25 cells and increased dimeric IgA producing cells in tonsils in IgA nephropathy J Nephrol 2010 23 2 202 209 21

30、 Cheung PF Wong CK Lam CW Molecularmechanismsof cyto kine and chemokinereleasefromeosinophilsactivatedbyIL 17A IL 17F and IL 23 implication for Th17 lymphocytes medi ated allergic in flammation J Immunol 2008 180 8 5625 5635 22 Kitching AR Holdsworth SR et al The emergence of TH17 cells as effectors

31、 of renal injury J Am Soc Nephrol 2011 22 2 235 238 23 Yang LJ Shan BE Progress in relationship between Th17 and Th1 Treg cell Immunological Journal 2010 26 4 353 355 24 Lin FJ Jiang GR Shan JP et al Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy Scand J Clin Lab Invest 2012 72 3 2

32、21 229 25 Lamm ME Emancipator SN Robinson JK et al Microbial Iga protease removes iga immune complexes from mouse glomeruli in vivo protential therapy for iga nephropathy Am J Pathol 2008 172 1 31 36 收稿 2013 08 05 7011 中国中西医结合肾病杂志2013年12月第14卷第12期 CJITWN December 2013 Vol 14 No 12 万方数据 IgA肾病自身免疫发病机制研

33、究进展 作者 李雪英 樊均明 杨满 王丽 林佳如 朱婷婷 作者单位 李雪英 杨满 王丽 林佳如 朱婷婷 泸州医学院附属医院肾病内科 泸州 646000 樊均明 泸 州医学院 泸州 646000 刊名 中国中西医结合肾病杂志 英文刊名 CHINESE JOURNAL OF INTEGRATED TRADITIONAL AND WESTERN NEPHROLOGY 年 卷 期 2013 14 12 被引用次数 1次 参考文献 25条 1 Espinosa M Ortega R Gomez Carrasco JM Mesangial C4d deposition a new prognostic f

34、actor in IgA nephropathy 2009 03 2 Yasuhiko T New Insights into the Pathogenesis and Treatment of Patients with Immunoglob ulin A Nephropathy 2012 01 3 Suzuki H Kiryluk K Novak J The pathophysiology 0f IgA nephropathy 2011 10 4 Moldoveanu Z Wyatt RJ Lee JY Patients with IgA nephropathy have increase

35、 dserum galactose deficient IgA1 levels 2007 71 5 Kusano K Inokuchi A Fujimot OK el al Coeeoid Helicobacter pylori exists in the palatine tonsils of patients with iga nephropathy 2010 04 6 Hastings MC Moldoveanu Z Julian BA Galactose deficiencient IgA1 in African Americans with IgA nephropathy serum

36、 levels and heritability 2011 11 7 Serino G Sallustio F Cox SN Abnormal miR 148b Expression Promotes Aberrant Glycosylation of IgA1 in IgA Nephropathy 2012 05 8 Berthoux F Suzuki H Thibaudin L Autoantibodies targeting galactose deficient IgA1 associate with progression of IgA nephropathy 2012 09 9 H

37、itoshi S Run F Zhixin Z Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity 2009 10 Novak K Julian J Mestecky B Glycosylation of IgA1 and pathogenesis of IgA nephropathy 2012 03 11 Lwanami N Lwasc H Takahashi N Similarities between N

38、 glycan glycoform of tonsiUar IsAl and that of aberrant IsAl abun dant in IgA nephropathy patient serum 2008 01 12 Daha MR van Kooten C Deposition of IgA in primary IgA nephropathy it takes at least four to tango 2013 04 13 Horynov T Ra s ka M Clausen M Aberrant O glycosylation and anti glycan antib

39、odies in an autoimmune disease IgA nephropathy and breast adenocarcinoma 2013 05 14 Yamada K Kobayashi N Ikeda T Down regulation of core 1 beta1 3 galactosyltransferase and Cosmc by Th2 cytokine alters O glycosylation of IgA1 2010 12 15 肖俊 朱玲燕 陈崴 聂静 陈文芳 董秀清 彭文兴 黄锋先 余学清 调节性及辅助性T细胞在人类IgA肾病中的表达及 意义 期刊论

40、文 中华肾脏病杂志 2008 8 16 Suzuki H Suzuki Y Aizawa M Th1 polarizathion in murine IgA nephropathy directed by bone marrow derived cells 2007 03 17 Yasuhiko T IgA nephropathy lessons from an animal model the ddY mouse 2008 04 18 Liu L Kou P Zeng Q CD 4 T Lymphocytes especially Th2 cells contribute to the pr

41、ogress of renal fibrosis 2012 04 19 彭晓杰 吴小川 张国珍 易著文 郑卫民 何小解 莫双红 谭红 黄芪对IgA肾病模型大鼠免疫紊乱调节作用的研究 期 刊论文 中华儿科杂志 2008 1 20 Huang HD Peng YM Liu H Decreased CD 4CD 25 cells and increased dimeric IgA producing cells in tonsils in IgA nephropathy 2010 02 21 Cheung PF Wong CK Lam CW Molecularmechanismsof cytokin

42、e and chemokinereleasefromeosinophilsactivatedbyIL 17A IL 17F and IL 23 implication for Th17 lymphocytes mediated allergic in flammation 2008 08 22 Kitching AR Holdsworth SR The emergence of TH17 cells as effectors of renal injury 2011 02 23 杨丽娟 单保恩 Th17细胞与Th1 Treg细胞关系的研究进展 期刊论文 免疫学杂志 2010 4 24 Lin

43、FJ Jiang GR Shan JP Imbalance of regulatory T cells to Th17 cells in IgA nephropathy 2012 03 25 Lamm ME Emancipator SN Robinson JK Microbial Iga protease removes iga immune complexes from mouse glomeruli in vivo protential therapy for iga nephropathy 2008 01 引证文献 1条 1 陈从云 马赛 赵选俊 刘熙 肾病患者扁桃体切除前后的效果分析 期刊论文 中国现代药物应用 2015 05 引用本文格式 李雪英 樊均明 杨满 王丽 林佳如 朱婷婷 IgA肾病自身免疫发病机制研究进展 期刊论文 中国中西 医结合肾病杂志 2013 12